洪超煜 梅同華 王進(jìn)

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡最常見的原因[1]，其中大約85%-90%的肺癌患者是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。然而，大部分患者被診斷時(shí)已經(jīng)是晚期，無法進(jìn)行手術(shù)切除[2]。因此，晚期NSCLC患者主要采取藥物治療。在靶向藥物尚未問世前，含鉑雙藥化療是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。近年來，隨著肺癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）開始一線用于EGFR基因突變的NSCLC患者[3-5]。為了進(jìn)一步提高NSCLC患者的生存獲益，含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR-TKIs已經(jīng)成為許多研究的新焦點(diǎn)。在過去的十年，若干個(gè)研究評(píng)價(jià)了EGFR-TKIs同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在晚期NSCLC患者中的療效。結(jié)果表明，EGFR-TKIs同步聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療和單獨(dú)化療對(duì)比并不能提高患者的生存獲益[6-9]，主要原因是化療藥物和EGFR-TKIs之間存在拮抗性，從而降低了療效[10]。

為此，人們對(duì)化療和EGFR-TKIs的聯(lián)合方式進(jìn)行了調(diào)整，采取間插聯(lián)合的方式。FASTACT-1研究[11]報(bào)道了在化療周期內(nèi)應(yīng)用EGFR-TKIs對(duì)比單獨(dú)化療能延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），但總體生存期（overall survival, OS）和客觀緩解率（objective response rate, ORR）并沒有提高。然而，F(xiàn)ASTACT-2研究[12]表明，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對(duì)比單獨(dú)化療不但能提高OS和PFS，而且能夠提高腫瘤緩解率。同樣，國(guó)內(nèi)過雪丹等[13]的研究結(jié)果與FASTACT-2的報(bào)道結(jié)果相似。但是隨后的一系列臨床研究[14-16]結(jié)果與FASTACT-2完全相反?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，我們進(jìn)行了該meta分析評(píng)估一線接受化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對(duì)比單獨(dú)化療在晚期NSCLC患者中的有效性及安全性，探索是否一線化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs優(yōu)于單獨(dú)化療，為晚期NSCLC的治療提供更優(yōu)選擇。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名研究者采用主題詞與自由詞聯(lián)合檢索的方法分別檢索The Cochrane Library、PubMed和EMBASE等英文數(shù)據(jù)庫(kù)以及CBM、知網(wǎng)和萬方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自1965年1月-2016年2月。檢索化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs對(duì)比單獨(dú)化療一線治療晚期NSCLC的RCT。英文檢索詞為“NSCLC”、“non-small cell lung cancer”、“EGFR-TKIs”、“intercalated”、 “Chemotherapy”、“first-line treatment”、“Randomized Controlled Trial”等；中文檢索詞為“非小細(xì)胞肺癌”、“表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑”、“間插”、“化療”、“一線治療”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。同時(shí)擴(kuò)大檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：年齡≥18歲，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為初治的晚期NSCLC患者，臨床分期為IIIb期/IV期，體力狀況評(píng)分（performance status, PS）≤2分，無絕對(duì)化療禁忌癥。②干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采用化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs，對(duì)照組采用單獨(dú)化療。③研究類型: 公開發(fā)表的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。④納入研究提供以下結(jié)局指標(biāo)：PFS、OS、ORR、疾病控制率（disease control rate,DCR）和不良反應(yīng)發(fā)生率。⑤當(dāng)存在重復(fù)研究時(shí)，取數(shù)據(jù)最完整的研究。⑥排除合并第二個(gè)惡性腫瘤者以及數(shù)據(jù)無法進(jìn)行分析的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先對(duì)文題和摘要進(jìn)行初篩，其次通過閱讀全文進(jìn)行排除，意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論或第三方解決。主要提取以下數(shù)據(jù): ①一般信息：題目、第一作者、發(fā)表年份。②研究對(duì)象的臨床特征，如性別、年齡、分期、病理類型、吸煙狀況和EGFR基因突變狀況等。③干預(yù)措施：化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs方案、單獨(dú)化療方案。④各種結(jié)局指標(biāo)：PFS、OS、ORR、DCR和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[17]從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等6個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)交叉進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，分別按照上述6條內(nèi)容做出“是”（低風(fēng)險(xiǎn)）、“否”（高風(fēng)險(xiǎn)）和“不清楚”（風(fēng)險(xiǎn)未知）的判斷。完全滿足上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A級(jí)；≥上述1條描述不清楚者，有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中度可能性，質(zhì)量為B級(jí)；≥上述1條未描述者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性，質(zhì)量為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 12.0軟件，分別計(jì)算PFS和OS的合并HR值，ORR、DCR和不良事件的合并OR值，同時(shí)計(jì)算HR值和OR值的95%置信區(qū)間。采用Q檢驗(yàn)檢測(cè)納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同時(shí)采用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。如果P＞0.05、I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性明顯，則進(jìn)行亞組分析探索異質(zhì)性的來源，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。若異質(zhì)性過大無法進(jìn)行meta分析，則只做一般性描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到630篇文獻(xiàn)。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)210篇，再經(jīng)閱讀文題和摘要排除動(dòng)物研究、meta分析、綜述、單臂研究以及個(gè)案報(bào)道共378篇，最后閱讀全文排除數(shù)據(jù)不完整的RCT，共6篇文章[11-16]最終納入該meta分析。文獻(xiàn)的篩選流程如圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 6個(gè)研究共納入933例患者，其中聯(lián)合治療組有465例，單獨(dú)化療組有468例。3個(gè)研究[12,14,16]提供了EGFR突變狀況，3個(gè)研究[11,12,14]提供了PFS亞組分析數(shù)據(jù)，3個(gè)研究[11,12,15]的試驗(yàn)組使用了厄洛替尼，具體納入文獻(xiàn)的特征見表1。同時(shí)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[17]從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等6個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（表2）。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS 共5篇文獻(xiàn)[11,12,14-16]報(bào)道了PFS，各研究間異質(zhì)性明顯（I2=68.8%, df=4,P=0.012），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，間插聯(lián)合能提高PFS（HR=0.72, 95%CI:0.53-0.98），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=2.08,P=0.037）。由于異質(zhì)性明顯，故分別根據(jù)EGFR-TKIs、化療方案和文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組的異質(zhì)性消失（I2=0, df=1,P=0.835），厄洛替尼組的異質(zhì)性下降不明顯（I2=67.1%,df=2,P=0.048）（圖2）；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性無明顯下降（I2=67.1%, df=2,P=0.048）（圖3）；③在文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)的亞組分析中，文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)的亞組異質(zhì)性無明顯變化（I2=71.4%, df=3,P=0.015）（圖4）。同時(shí)對(duì)兩組在性別、年齡、臨床分期、病理類型、吸煙狀況以及EGFR突變狀況等方面進(jìn)行亞組分析，除了男性和EGFR突變未知型兩個(gè)亞組的異質(zhì)性明顯，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析外，其余各個(gè)亞組同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，間插聯(lián)合療法提高了年齡＜65歲、女性、IIIb期、IV期、腺癌、從不吸煙和EGFR突變等患者的PFS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3.2 OS 共5篇文獻(xiàn)[11,12,14-16]報(bào)道了OS。各研究間同質(zhì)性好（I2=0, df=4,P=0.755），故采用固定效應(yīng)模型，同時(shí)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨(dú)化療在提高OS方面無優(yōu)勢(shì)（HR=0.85, 95%CI: 0.72-1.01），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.88,P=0.060），而兩者在EGFRTKIs（P=0.730）、化療方案（P=0.895）和文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)（P=0.963）的亞組分析中均具有較好同質(zhì)性。

2.3.3 ORR 共6篇文獻(xiàn)[11-16]報(bào)道了ORR。各研究間異質(zhì)性明顯（I2=78.3%, df=5,P＜0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨(dú)化療并不能提高ORR（OR=1.59, 95%CI: 0.86-2.95），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.47,P=0.142）。由于兩組間存在異質(zhì)性，故進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組（I2=48.4%, df=2,P=0.144）和厄洛替尼組（I2=56.6%, df=2,P=0.100）的異質(zhì)性均明顯下降，見圖2；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性下降（I2=35.4%, df=3,P=0.200），培美曲塞組和紫杉醇組無法比較（圖3）；③在文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)的亞組分析中，評(píng)級(jí)為“B”（I2=70.3%, df=3,P=0.018）和“C”（I2=73.2%, df=1,P=0.054）的亞組異質(zhì)性無明顯變化（圖4）。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow of identification and inclusion of trials

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included trials

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included trials

表3 間插聯(lián)合組和單獨(dú)化療組的PFS亞組分析結(jié)果Tab 3 Subgroup analysis of PFS between treatment group and control group

2.3.4 DCR 共6篇文獻(xiàn)[11-16]報(bào)道了DCR。各研究間異質(zhì)性不明顯（I2=54.1%, df=5,P=0.054），故采用固定效應(yīng)模型，同時(shí)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs組對(duì)比單獨(dú)化療組在DCR方面無優(yōu)勢(shì)（OR=1.09, 95%CI: 0.95-1.25），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=1.21,P=0.226）。亞組分析顯示，①在EGFR-TKIs的亞組分析中，吉非替尼組異質(zhì)性增大（I2=79.0%, df=2,P=0.009），而厄洛替尼組的異質(zhì)性消失（I2=0, df=2,P=0.514）（圖2）；②在化療方案的亞組分析中，吉西他濱組的異質(zhì)性下降（I2=47.7%, df=3,P=0.125），而各種化療方案之間的異質(zhì)性不明顯（P=0.076）（圖3）；③在文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)的亞組分析中，評(píng)級(jí)為“B”的亞組同質(zhì)性好（I2=0, df=3,P=0.521），但“B”級(jí)和“C”級(jí)亞組之間無明顯異質(zhì)性（P=0.525）（圖4）。

2.4 不良事件 6個(gè)研究中發(fā)生率較高的不良事件包括皮疹、腹瀉、惡心、疲乏、厭食、貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少等，其中在皮疹方面，各研究間的異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余不良事件中各研究間同質(zhì)性好，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，間插聯(lián)合組的皮疹（OR=7.81, 95%CI: 3.74-16.34,P＜0.001）和腹瀉（OR=2.73, 95%CI: 1.92-3.89,P＜0.001）發(fā)生率較單獨(dú)化療組高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余不良事件在兩組間的發(fā)生率相似。兩組不良事件比較見表4。

3 結(jié)論

肺癌約85%-90%是NSCLC，在過去二十年，晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案是含鉑的雙藥化療，但是一線標(biāo)準(zhǔn)化療的臨床療效已經(jīng)到達(dá)平臺(tái)期[18]，因此需要尋找新的治療策略。近年來，隨著肺癌發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，一線推薦在EGFR基因突變的NSCLC患者中使用EGFR-TKIs，尤其是厄洛替尼和吉非替尼，這一治療策略的可行性已經(jīng)在多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。然而，這些靶向藥物的臨床優(yōu)勢(shì)只限制在EGFR基因突變的患者，且不可避免發(fā)生耐藥。因此，許多研究都致力于通過聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療和EGFR-TKIs來擴(kuò)大適應(yīng)證和提高療效，包括同步聯(lián)合、維持治療和間插聯(lián)合等三種策略。

圖2 按EGFR-TKI行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 2 Forest plot of subgroup analysis according to different EGFR-TKI.A: PFS; B: OS;C: ORR; D: DCR.PFS: progression free survival;OS: overall survival; ORR: objective response rate; DCR: disease control rate.

然而，四個(gè)大型三期臨床研究，包括TRIBUTE、TALENT、INTACT-I和INTACT-II[6-9]已經(jīng)證明，第一種治療策略，即化療同步聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨(dú)化療并不能在晚期NSCLC患者中帶來更多臨床獲益。可能原因有以下幾種：①這種藥物同步聯(lián)合方式存在潛在的拮抗作用，因?yàn)榕R床前期研究已經(jīng)表明EGFR-TKIs能誘導(dǎo)癌細(xì)胞停滯于G1細(xì)胞周期，而處于G1細(xì)胞周期的癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性差；②同步聯(lián)合方式有可能導(dǎo)致化療作用掩蓋EGFR-TKIs的作用；③化療有可能對(duì)EGFR的表達(dá)和功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致EGFR-TKIs的作用靶點(diǎn)表達(dá)下降或消失，影響其臨床療效；④研究對(duì)象未經(jīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行選擇。第二種治療策略是當(dāng)腫瘤經(jīng)化療后得到控制時(shí)，應(yīng)用EGFR-TKIs作為維持治療。兩個(gè)三期研究SATURN1和INFORM[19,20]已經(jīng)表明EGFR-TKIs維持治療能提高PFS，但是在EGFR基因突變患者中使用維持治療仍存在爭(zhēng)議。

若干臨床前期和早期研究[21-23]評(píng)估了化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs的療效，結(jié)果表明間插聯(lián)合治療在EGFR突變型和野生型細(xì)胞株中均有細(xì)胞毒性協(xié)同作用，因此間插聯(lián)合治療可能是一種有前景的治療方式。FASTACT-1研究表明化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs可以提高PFS，而FASTACT-2研究也表明間插聯(lián)合治療不僅可以延長(zhǎng)PFS和OS，而且還能提高腫瘤緩解率，這些研究證實(shí)了間插聯(lián)合治療能夠增加生存獲益。間插聯(lián)合治療之所以可以獲得更優(yōu)的臨床療效，原因可能是間插給藥方式能避免EGFR-TKIs引起癌細(xì)胞阻滯于G1周期，化療藥物和EGFRTKIs間的拮抗作用減弱，從而使化療的細(xì)胞毒性作用最大化。但是FASTACT-2研究還發(fā)現(xiàn)，間插聯(lián)合治療的臨床獲益主要體現(xiàn)在EGFR突變陽性的患者，對(duì)于EGFR野生型或者未知型的患者并不能增加獲益。這一結(jié)果和本meta分析的結(jié)果是一致的。

圖3 按化療方案行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 3 Forest plot of subgroup analysis according to different chemotherapy.A:PFS; B: OS; C: ORR; D: DCR.

圖4 按文獻(xiàn)質(zhì)量分級(jí)行亞組分析森林圖。A：PFS；B：OS；C：ORR；D：DCR。Fig 4 Forest plot of subgroup analysis according to study quality.A: PFS; B: OS; C:ORR; D: DCR.

表4 間插聯(lián)合組和單獨(dú)化療組不良事件meta分析結(jié)果Tab 4 Meta-analysis of adverse event between treatment group and control group

值得注意的是，本meta分析納入的研究使用了不同的EGFR-TKI。對(duì)于吉非替尼和厄洛替尼的療效比較，Burotto等[24]和Haaland等[25]的研究結(jié)果表明兩者在晚期NSCLC的一線治療中，有效率和生存期無明顯差異。同時(shí)，本meta分析的6個(gè)研究分別使用了吉西他濱、紫杉醇和培美曲塞等化療方案，對(duì)于三者的優(yōu)劣對(duì)比，我們可以從與黃巖等[26]和王強(qiáng)等[27]的研究中得到答案。王強(qiáng)等的meta分析共納入6個(gè)RCT，包括3,057例晚期NSCLC患者，結(jié)果表明培美曲塞和吉西他濱在有效率和無進(jìn)展生存期方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而黃巖等的研究則進(jìn)一步證實(shí)紫杉醇和吉西他濱以及培美曲塞的療效相似。因此，不同EGFR-TKI和化療方案對(duì)本meta分析結(jié)果影響較小。

在有效性方面，本meta分析表明，和單獨(dú)化療相比，間插聯(lián)合治療可以提高PFS，同時(shí)PFS的亞組分析還表明PFS的臨床獲益主要發(fā)生在女性、年齡＜65歲、IIIb期、腺癌、從不吸煙以及EGFR突變的患者。但是，一線間插聯(lián)合治療并不能提高患者的OS、ORR和DCR，原因可能和納入的患者缺乏EGFR基因檢測(cè)，從而未能進(jìn)行EGFR-TKIs優(yōu)勢(shì)人群的選擇有關(guān)。這一原因在Choi等[16]的研究中得到了證實(shí)。另外，本meta分析雖然證明了化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs能獲得更長(zhǎng)的PFS，但具有較高的異質(zhì)性。為了進(jìn)一步探索這種異質(zhì)性，我們根據(jù)研究所使用的EGFR-TKIs類型進(jìn)行了亞組分析。在吉非替尼組，研究間異質(zhì)性消失，而厄洛替尼組的異質(zhì)性下降不明顯。同時(shí)在ORR方面，吉非替尼組和厄洛替尼組的異質(zhì)性均明顯下降，故納入研究間的異質(zhì)性和研究所使用的EGFR-TKIs可能有關(guān)。這一結(jié)果和Burotto等[24]以及Haaland等[25]的研究結(jié)果不一致。

同時(shí)，本meta分析根據(jù)化療方案進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，在ORR方面，吉西他濱組的異質(zhì)性下降，而在PFS、OS和DCR方面，吉西他濱組的異質(zhì)性無明顯變化。這一結(jié)果表明不同化療方案對(duì)meta分析結(jié)果影響小。此外，本meta分析還根據(jù)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分級(jí)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，在PFS、OS和ORR方面，“B”級(jí)和“C”級(jí)組的異質(zhì)性無明顯變化，但是在DCR方面，“B”級(jí)組的異質(zhì)性消失。該結(jié)果提示納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分級(jí)可能對(duì)本meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，為了進(jìn)一步驗(yàn)證間插聯(lián)合治療是否具有更優(yōu)的生存獲益，需要做以下改進(jìn)：①分別在EGFR突變型和EGFR野生型的患者中進(jìn)行間插聯(lián)合治療的大樣本研究；②在上述大樣本研究的基礎(chǔ)上，分別比較不同化療方案和EGFR-TKIs間插聯(lián)合治療的療效，尋找更優(yōu)的EGFR-TKI和化療組合；③嚴(yán)格按照隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性發(fā)表及其他偏倚來源等六個(gè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，降低試驗(yàn)偏倚。

在安全性方面，本meta分析表明，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs組和單獨(dú)化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，主要不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、惡心、疲乏和骨髓抑制等。其中間插聯(lián)合治療組的皮疹和腹瀉的發(fā)生率高于單獨(dú)化療組，但是多為1級(jí)-2級(jí)不良事件，經(jīng)臨床處理后可緩解，其余不良發(fā)應(yīng)在兩組間無明顯差異，因此間插聯(lián)合治療并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生，耐受性良好。

綜上所述，化療間插聯(lián)合EGFR-TKIs較單獨(dú)化療一線用于晚期NSCLC患者是一種可行的治療選擇，尤其是對(duì)于非吸煙者和EGFR突變陽性患者，值得臨床推廣。然而，這一meta分析存在一些局限性，尚需要在病例選擇和治療方式的設(shè)計(jì)上加以改進(jìn)，進(jìn)行更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索間插聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢(shì)。