羅東萍，劉秀梅，傅自力，郝軼群，王　凱，楊　波，楊　潔

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燈盞花素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效觀察

羅東萍，劉秀梅，傅自力，郝軼群，王凱，楊波，楊潔

目的觀察燈盞花素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的療效與安全性。方法選擇 2013年5月—2015年9月我院收治的26例紅斑狼瘡并發(fā)肺動(dòng)脈高壓病人，隨機(jī)分為兩組，每組13例。對照組給予糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用燈盞花素治療。比較兩組病人治療前后臨床癥狀、肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)、心功能改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后觀察組有效率為 69.2%，顯著高于對照組的38.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組病人SPAP均有明顯下降，且觀察組下降幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組心功能明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)肺動(dòng)脈高壓病人在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)上加用燈盞花素，可降低肺動(dòng)脈收縮壓，改善病人心功能，且無明顯不良反應(yīng)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；肺動(dòng)脈高壓；燈盞花素；肺動(dòng)脈收縮壓；心功能

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種比較常見的自身免疫性疾病，由于有多種自身抗體其臨床表現(xiàn)多種多樣，可以累及人體的各個(gè)系統(tǒng)，除血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟外，呼吸系統(tǒng)也是常見的受累系統(tǒng)之一[1]。 近幾年隨著對該疾病認(rèn)識(shí)的加深，發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡基礎(chǔ)上發(fā)生肺動(dòng)脈高壓(PAH)的病例顯著增多，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也逐年增加，對于肺動(dòng)脈高壓的治療手段非常有限，僅能改善癥狀，延緩疾病發(fā)展及延長病人生命，尤其重度肺動(dòng)脈高壓病人治療效果及生存質(zhì)量差，病死率高。由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡好發(fā)于育齡女性，發(fā)病年齡趨向于年輕化，所以目前對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的治療研究在不斷深入，以控制病情發(fā)展，改善病人生活質(zhì)量。對于該病的治療除應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑積極控制原發(fā)病外，還出現(xiàn)許多針對肺動(dòng)脈高壓癥狀的藥物如內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑[1]，但這些藥物價(jià)格昂貴且需長期應(yīng)用，在臨床應(yīng)用中受到很大限制。本研究旨在觀察中藥制劑燈盞花素對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓的治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年5月—2015年9月于我院住院治療的26例SLE并發(fā)PAH病人，將全部病人隨機(jī)分為兩組，每組13例。觀察組男2例，女11例；年齡21歲～53歲(28.6歲±8.3歲)；PAH心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)4例。對照組男1例，女12例；年齡18歲～46歲(30.1歲±7.8歲)；PAH心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)2例。兩組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病人均符合SLE與PAH相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床癥狀基礎(chǔ)上結(jié)合彩色多普勒超聲心動(dòng)圖聯(lián)合胸部X平片、心電圖確診，肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)高于40 mmHg。排除明顯呼吸系統(tǒng)感染及肺間質(zhì)病變病人及腫瘤病人。

1.3方法對照組采用潑尼松10 mg/d～30 mg/d晨起頓服；環(huán)磷酰胺每個(gè)月0.5 g/m2～1.0 g/m2靜脈注射。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用燈盞花素(昆明龍津藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：Z53020667) 50 mg 加入 250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈輸注，每日1次，共治療14 d 。

1.4觀察指標(biāo)觀察兩組病人治療前后臨床癥狀、SPAP、心功能改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)有效：治療后 SPAP 與治療前相比，下降幅度大于 20%，或 SPAP 低于 30 mmHg；無效：治療后 SPAP 與治療前相比下降幅度小于 20%，或 SPAP 高于 30 mmHg；惡化：治療后SPAP 與治療前相比升高。

2　結(jié)　果

2.1兩組臨床療效比較治療后對兩組SPAP下降情況進(jìn)行比較，觀察組有效率為69.2%，對照組有效率為 38.5%，兩組有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組病人臨床療效比較　例(%)

2.2兩組治療前后SPAP、心功能改善情況比較治療后兩組病人 SPAP均較治療前明顯下降，且觀察組下降程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在心功能改善方面觀察組顯著優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表 2。

表2　兩組治療前后SPAP、心功能改善情況比較(±s)　例(%)

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療期間觀察組中1例發(fā)生頭暈，對照組中2例發(fā)生惡心、嘔吐，減慢輸液速度并給予相應(yīng)對癥處理后均明顯緩解。

3　討　論

肺動(dòng)脈高壓可出現(xiàn)在疾病的任何時(shí)期，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及的發(fā)病因素多樣，有免疫因素、血管炎癥因素、肺間質(zhì)病變因素及肺血栓因素等，這些因素或單獨(dú)或聯(lián)合作用，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生及發(fā)展，嚴(yán)重影響病人的日?；顒?dòng)能力及生活質(zhì)量，且預(yù)后不良，在發(fā)病3年內(nèi)死亡率高于45%。目前SLE 并發(fā)PAH 發(fā)病率為8%～15%，通常認(rèn)為與以下因素有關(guān)[2]：肺部間質(zhì)病變包括間質(zhì)性肺炎及肺間質(zhì)纖維化；各種因素導(dǎo)致的肺血管床的損傷尤其是嚴(yán)重的肺血管床毀損；肺動(dòng)脈痙攣，該種情況多見于伴雷諾現(xiàn)象及抗-RNP抗體陽性者；免疫復(fù)合物沉積于各級(jí)肺動(dòng)脈壁上，損害血管并引起血管收縮進(jìn)而引發(fā)PAH；肺動(dòng)脈血栓形成，多見于磷脂抗體陽性病人。

大部分SLE并發(fā)PAH早期無自覺癥狀或癥狀輕微而極易漏診，而病情發(fā)展到中晚期時(shí)只能給予對癥治療且藥物價(jià)格昂貴，病死率高。故而在疾病預(yù)防的前提下早期診斷及早期合理治療對改善病人預(yù)后極其重要。但迄今為止，SLE并發(fā)PAH尚無特異性治療方案，一般在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑控制狼瘡病情的基礎(chǔ)上加用血管擴(kuò)張劑、抗凝治療、氧療等[3]，治療藥物主體為西藥。中醫(yī)藥在調(diào)理SLE的整體和局部方面及中和西藥毒副反應(yīng)方面療效獨(dú)特，近年來逐漸有研究者嘗試使用中藥制劑防治SLE并發(fā)PAH，本研究采用燈盞花素治療SLE并發(fā)PAH病人，其治療作用明顯，治療后有效率高達(dá)69.2%，明顯高于對照組(38.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組病人SPAP均有不同程度下降，觀察組下降幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組病人心功能均有不同程度改善，且觀察組心功能改善顯著有優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，顯示燈盞花素對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的肺動(dòng)脈高壓具有明顯的治療作用。

燈盞花素是一種廣泛應(yīng)用于臨床的傳統(tǒng)中藥制劑，是從中藥菊科植物短葶飛蓬中提取的黃酮類有效成分，具有多種生理活性，主要用于改善心腦血管病人的癥狀及肝腎功能的保護(hù)方面，具有很好的增強(qiáng)微循環(huán)及改善器官血供作用。有研究顯示：燈盞花素具有擴(kuò)張血管降低心血管阻力，改善心臟供血量，減慢心率，減少心肌耗氧量的作用；還能提高人體巨噬細(xì)胞的活化及吞噬功能，并且在抑制血小板的活性及聚集，對抗血栓形成和促進(jìn)纖溶性方面具有明顯的作用[4]。動(dòng)物研究顯示：該藥在心血管方面能夠使高血壓導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)變化發(fā)生改變，從而起到逆轉(zhuǎn)間質(zhì)及血管重構(gòu)的作用，并且能明顯降低心肌的僵硬度，對改善心功能起到明顯的促進(jìn)作用[5]。除此之外燈盞花素還具有抑制血管壁的炎癥改變，減緩及阻止炎癥導(dǎo)致的肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖，減少肺血管管壁膠原形成和沉積，從而起到降低肺動(dòng)脈壓的作用。王昌明等[6]研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素對人工培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(PASM)增殖有明顯的抑制作用，而且主要作用于細(xì)胞周期的G0/G1到S期，其發(fā)生機(jī)制為燈盞花素對多種炎癥因子及蛋白激酶的抑制。陳少賢等[7]應(yīng)用原位雜交方法發(fā)現(xiàn)燈盞花素可明顯減少大鼠慢性低氧所致肺動(dòng)脈管壁Ⅰ型前膠原mRNA 的增加，但對肺動(dòng)脈管壁Ⅲ型前膠原mRNA 無明顯影響，表明燈盞花素對于降低低氧性肺動(dòng)脈高壓，抑制肺動(dòng)脈管壁膠原的生成和沉積具有一定的作用。糖皮質(zhì)激素及慢作用藥物環(huán)磷酰胺，能抑制自身抗體的形成及免疫復(fù)合物在肺血管的沉積，抑制免疫細(xì)胞活性及免疫應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)對炎癥反應(yīng)包括膠原纖維的增殖具有抑制作用，這些作用除能控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動(dòng)外，對于肺動(dòng)脈壓的降低及心功能改善也具有一定的作用。而觀察組在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療基礎(chǔ)上加用燈盞花素，由于燈盞花素能抑制血小板的活性及聚集并抑制血栓的形成，加之燈盞花素對于心臟及心血管的一系列作用，正是由于這些藥物的多重聯(lián)合作用，觀察組顯示出較對照組更明顯的肺動(dòng)脈壓降低及心功能改善作用。

目前臨床中治療肺動(dòng)脈高壓的藥物如內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物、磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等價(jià)格都比較昂貴，與這些藥物相比較，燈盞花素具有明顯的價(jià)格優(yōu)勢，且無明顯不良反應(yīng)，僅有個(gè)別病人在使用過程中由于滴速過快而出現(xiàn)頭暈、惡心等癥狀，放慢靜脈輸注速度及給予相應(yīng)對癥治療后癥狀很快消失，且使用方便，配制過程中無特殊要求及禁忌，加之藥物原材料分布廣泛，所以推廣應(yīng)用起來制衡因素相對較少。

綜上所述，SLE 并發(fā)PAH 病人在常規(guī)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上加用燈盞花素靜脈輸注治療，可顯著降低肺動(dòng)脈收縮壓，改善心功能，改善病人的日常活動(dòng)度，提高病人生活質(zhì)量，且價(jià)格低廉，無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。

[1]滕佳臨，張巍.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓患者臨床特點(diǎn)分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(13)：969-972.

[2]李杰，劉雙，楊京華，等.結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓59例臨床分析[J].心肺血管病雜志，2013，32(2)：179-182.

[3]國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心，中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中國成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓診治共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54(1)：81-84.

[4]衛(wèi)東，孔德云.燈盞花化學(xué)成分的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31(8)：347-348.

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[6]王昌明，莫碧文，曾錦榮.燈盞花素對原代培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2002，18(4)：416-418.

[7]陳少賢，周浩，王良興，等.燈盞花素對慢性低氧大鼠肺動(dòng)脈壓力及管壁膠原的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2002，25(6)：363-367.

(本文編輯郭懷印)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)

劉秀梅，E-mail：liuxiumei@medmail.com.cn

R543.2R256.2

Bdoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．040

1672-1349(2016)14-1682-03

2016-03-07)