張　麗　陳有?！≈x偉東

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院檢驗(yàn)科，濟(jì)南250014)

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·專家述評(píng)·

TIPE家族生物活性及作用研究進(jìn)展

張麗陳有海①②謝偉東②③

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院檢驗(yàn)科，濟(jì)南250014)

①美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系，費(fèi)城19104。

③清華大學(xué)深圳研究生院健康科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，深圳518055。

TIPE (Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like )家族是新近報(bào)道的免疫和腫瘤調(diào)節(jié)因子。該家族擁有四個(gè)高度同源的成員：TNFAIP8 (Tumor necrosis factor-α-induced protein 8), TIPE1 (TNFAIP8L1), TIPE2 (TNFAIP8L2)和TIPE3 (TNFAIP8L3)。它們雖然結(jié)構(gòu)相似，但在組織、器官上的表達(dá)不同，在生物學(xué)功能及疾病中的作用存在較大的差別。TNFAIP8具有抑制細(xì)菌感染與促腫瘤遷移的作用；TIPE2是一種免疫和炎癥負(fù)調(diào)控因子，可抑制某些腫瘤的生長(zhǎng)；TIPE1可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡具有抑瘤效應(yīng)；TIPE3可特異性結(jié)合磷脂第二信使，促進(jìn)腫瘤生成。隨著研究的深入，TIPE家族在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中表現(xiàn)出重要的調(diào)控作用，然而其具體生物活性與分子機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的蛋白8；腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的蛋白8類似1；腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的蛋白8類似2；腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的蛋白8類似3；炎癥；腫瘤

張麗(1974年-)，山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院檢驗(yàn)科，副主任檢驗(yàn)師。2013年入選山東省千佛山醫(yī)院第二批優(yōu)秀中青年人才。2011年畢業(yè)于山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，獲免疫學(xué)博士學(xué)位。2015年2月至2016年2月，作為訪問學(xué)者，在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，從事免疫學(xué)研究工作。主要研究方向?yàn)槟[瘤免疫和臨床免疫。發(fā)表SCI論文3篇。承擔(dān)山東省自然基金課題1項(xiàng)，作為主要成員參加國(guó)家自然基金課題2項(xiàng)，973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)課題1項(xiàng)。

陳有海(1963年-)，國(guó)際著名免疫學(xué)家，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)終身正教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院首席科學(xué)家。1986年畢業(yè)于山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位；1993年于加拿大馬尼托巴大學(xué)免疫學(xué)系獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；1993～1995年于美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)專業(yè)從事博士后研究；1995年起于美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)任職。陳有海教授主要從事炎癥與癌癥的發(fā)生機(jī)制與治療方法的研究，在Science、Nature、Cell等國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，并擔(dān)任Journal of Immunology、Science等多個(gè)國(guó)際權(quán)威雜志編輯及審稿人，同時(shí)兼任美國(guó)神經(jīng)硬化協(xié)會(huì)科學(xué)委員會(huì)主席，中國(guó)科技部973基金項(xiàng)目評(píng)審專家、 美國(guó)科學(xué)進(jìn)步協(xié)會(huì)會(huì)員、紐約科學(xué)院成員、美國(guó)免疫學(xué)家協(xié)會(huì)會(huì)員、美國(guó)基因治療學(xué)會(huì)免疫學(xué)委員會(huì)委員、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院科學(xué)評(píng)審中心委員、加拿大免疫學(xué)會(huì)會(huì)員，以及奧地利科學(xué)基金會(huì)、愛爾蘭衛(wèi)生研究委員會(huì)、英國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)委員及基金評(píng)審專家等。

謝偉東(1974年-)，清華大學(xué)深圳研究生院，副教授、碩士生導(dǎo)師。2005年畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，獲生藥學(xué)博士學(xué)位； 2005年于清華大學(xué)深圳研究生院從事博士后研究工作，2007年出站后留校，先后任講師、副教授至今，主要從事藥理學(xué)研究工作； 2014年12月至2015年12月受國(guó)家留學(xué)基金委資助，在美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事訪學(xué)研究。目前以第一作者或通訊作者身份發(fā)表SCI論文28篇，授權(quán)專利3項(xiàng)，主要研究方向：糖尿病與炎癥生物學(xué)基礎(chǔ)研究及創(chuàng)新藥物研發(fā)。

TIPE[Tumor necrosis factor (TNF)-alpha-induced protein 8-like]家族是新確認(rèn)的一組蛋白，包括4個(gè)家族成員：TNFAIP8 (Tumor necrosis factor-α-induced protein 8),TIPE1 (TNFAIP8-like 1,or TNFAIP8L1),TIPE2 (TNFAIP8L2)和TIPE3 (TNFAIP8L3)，家族成員之間具有高度同源的序列，具有不同于其他蛋白的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，代表一類新的蛋白家族。但TIPE家族不同成員之間，存在細(xì)微的蛋白序列差異，且在機(jī)體組織中存在表達(dá)差異，使它們?cè)跈C(jī)體中表現(xiàn)出不同的生物學(xué)功能和作用。以下我們將對(duì)TIPE家族的近幾年來生物學(xué)功能、以及在疾病中的作用研究進(jìn)展，做以下綜述。

1　TNFAIP8 家族成員的結(jié)構(gòu)生物學(xué)特征

腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的蛋白8(Tumor necrosis factor-α-induced protein8，TNFAIP8)也稱為SCC-S2,GG2-1和MDC-3.13，是TNFAIP8家族最早被發(fā)現(xiàn)的成員。Patel首次報(bào)道，TNFAIP8表達(dá)在一例人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)患者及來自該患者的轉(zhuǎn)移性細(xì)胞系[1]。

Carmody等[2]利用基因芯片的方法，檢測(cè)小鼠在發(fā)展為自身免疫性腦脊髓炎 (Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE) 前后脊髓中基因表達(dá)譜的變化，141個(gè)新基因在正常脊髓中不表達(dá)，但在發(fā)生炎癥的脊髓中表達(dá)。其中一個(gè)基因與TNFAIP8序列具有高度同源性，命名為TIPE2(Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2)。根據(jù)預(yù)測(cè)的開放閱讀框，TIPE2編碼184個(gè)氨基酸。人類TIPE2與小鼠TIPE2氨基酸有94%序列同源性，人類TIPE2與TNFAIP8大約有53%一致性/78%相似性。推測(cè)TNFAIP8家族至少含有4個(gè)成員，TIPE(TNFAIP8)，TIPE1(TNFAIP8L1)，TIPE2(TNFAIP8L2)和TIPE3(TNFAIP8L3)，不同成員之間有高度保守的序列同源性。TIPE2在人類定位于1號(hào)染色體(1q21.2-1q21.3)，小鼠定位于3號(hào)染色體(3f1-3f3)。

TIPE家族成員均含有高度保守的TH域(TIPE homology domain)，由7個(gè)α螺旋組成[3]。高分辨率晶體結(jié)構(gòu)顯示，人TIPE2由六個(gè)反向平行的a螺旋組成，具有與死亡受體結(jié)構(gòu)域(DED)類似的結(jié)構(gòu)，但在拓?fù)鋵W(xué)上與caspase8和cFLIP經(jīng)典的DED成鏡像關(guān)系，提示TIPE2的功能可能不同于其他的DED蛋白(圖1A、B)。人TIPE2中央有一個(gè)巨大的疏水性空腔，推測(cè)可能作為協(xié)同分子的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于維持免疫平衡起重要作用[3]。高分辨率晶體結(jié)構(gòu)顯示，TIPE3同樣含有一個(gè)疏水性的巨大空腔(圖1C、D),該空腔被磷脂類分子占據(jù)，TIPE3優(yōu)先捕獲兩類脂質(zhì)第二信使：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)和磷酸肌醇-3,4,5三磷酸(Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)，能夠提高在細(xì)胞膜的表達(dá)水平[4]。

小鼠中，TIPE家族成員，均能夠與磷脂酰肌醇結(jié)合，TIPE2也參與調(diào)節(jié)磷酸肌醇3,4,5 -三磷酸信號(hào)途徑，但是TH域的功能可能受其他因子調(diào)控。如TIPE3含有獨(dú)特的19個(gè)氨基酸序列的N-末端，命名為NT區(qū) (圖2)，TIPE3 NT區(qū)與其他家族成員不同，該區(qū)可能與TIPE3促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖有關(guān)[4]。因此，盡管TIPE3和TIPE2具有高度同源的TH域，但他們似乎執(zhí)行不同的功能。如TIPE2能夠與Rac1和Rgl/RalGDS 分子相互作用[5-7]，從而起到抑癌作用；而TIPE3沒有發(fā)現(xiàn)這種相互作用。因此，TIPE家族成員，可能由于氨基酸序列和分子機(jī)構(gòu)的細(xì)微差異而發(fā)揮不同的作用。

圖1　TIPE家族結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究Fig.1　Biological structure characteristis of TIPE familyNote: A.Crystal structure of human TIPE2;B.Topology structure of TIPE2 (above) and DED (below)；C.Crystal structure of the human TIPE3 (The left is shown in a green cartoon representation;amino acids with hydrophobic side chains that line the cavity are shown in orange.The right is eletrostatic surface:blue with positive;red with negative.)；D.TH-domain of human TIPE3 (The two long connected tubes of 2Fo-Fc electron density found in TIPE3 cavity is shown in blue mesh).

2　TIPE 與炎癥和腫瘤

2.1TNFAIP8與炎癥TNFAIP8在正常組織廣泛表達(dá)，在淋巴和胎盤組織中高表達(dá)。TNFAIP8基因敲除小鼠，在正常生理情況下，與野生型小鼠比較，主要器官包括淋巴組織和腸道在內(nèi)，均沒有出現(xiàn)明顯的變化；但在化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型時(shí)，敏感性增加，表現(xiàn)為體重減輕，白細(xì)胞和細(xì)菌入侵增加，炎癥因子生成增多，動(dòng)物存活減少[8]。TNFAIP8基因缺失小鼠，腸道上皮細(xì)胞增殖明顯抑制，腸道修復(fù)可能出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為炎性反應(yīng)增加。因此，TNFAIP8可發(fā)揮抗炎效應(yīng)，是腸道炎癥的保護(hù)性蛋白。但TNFAIP8敲除的小鼠，能夠抵抗Listeria菌的感染，降低肝臟和脾臟的細(xì)菌數(shù)量。TNFAIP8能從胞漿轉(zhuǎn)位到胞膜，抑制Rac1活性，而TNFAIP8的缺失可以導(dǎo)致Rac1的激活而發(fā)揮抗菌效應(yīng)[9]。因此，TNFAIP8在細(xì)菌感染及炎癥性疾病起重要的調(diào)節(jié)作用。

2.2TNFAIP8與腫瘤TNFAIP8最初是通過Northern blot和mRNA差異顯示方法，對(duì)兩株原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性頭及頸部鱗狀細(xì)胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)細(xì)胞系進(jìn)行比較而被發(fā)現(xiàn)的,是一個(gè)癌基因蛋白和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)因子。TNFAIP8 能抑制Caspase誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[10]。TNFAIP8在胰腺癌患者的胰腺組織，乳腺癌組織，肺癌組織均出現(xiàn)高表達(dá)[11-13]。乳腺癌細(xì)胞過表達(dá)TNFAIP8能顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移與腫瘤生長(zhǎng)，這暗示TNFAIP8可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起促癌的作用。然而，關(guān)于TNFAIP8在腫瘤生長(zhǎng)調(diào)控方面的機(jī)制仍不是很清楚。

圖2　小鼠TIPE家族蛋白序列比對(duì)圖Fig.2　Protein sequence alignments of mouse TIPE family

3　TIPE2與炎癥和腫瘤

3.1TIPE2與炎癥不論是小鼠還是人類，TIPE2在免疫細(xì)胞及免疫器官如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,胸腺和淋巴結(jié)均豐富表達(dá)[14-16]。人TIPE2除表達(dá)于免疫細(xì)胞外，尚表達(dá)于多種非免疫組織和器官，如復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、生精上皮細(xì)胞和變移上皮細(xì)胞等，TIPE2表達(dá)具有組織和器官特異性[16]。

研究發(fā)現(xiàn)在慢性炎癥性疾病中，如人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的肝炎，外周血單個(gè)核細(xì)胞TIPE2 mRNA的表達(dá)顯著降低，并且與病情進(jìn)展有關(guān)[17]。與健康人比較，糖尿病腎病患者腎小球TIPE2蛋白表達(dá)顯著增加[18]。因此TIPE2可能參與機(jī)體病理進(jìn)程，在疾病發(fā)生發(fā)展過程中起重要的作用。

越來越多的研究表明，TIPE2在炎癥性疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。TIPE2是一種先天免疫的負(fù)調(diào)控因子[14]。敲除TIPE2將削弱對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，減少炎性結(jié)腸炎小鼠模型細(xì)菌入侵及抑制炎性因子的生成[19]。TIPE2高表達(dá)可以抑制Rac1，抑制免疫細(xì)胞吞噬與呼吸爆發(fā)，從而加重細(xì)菌感染[6]。TIPE2 抑制NOD2誘導(dǎo)的MAPK和NF-κB 的激活，同時(shí)減少炎癥的發(fā)生，起保護(hù)心肌缺血再灌注損傷作用[20]。TIPE2表達(dá)減少將引起單核細(xì)胞對(duì)TLR配體的過度反應(yīng)[21]。

3.2TIPE2與腫瘤TIPE2在調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)方面起十分重要的作用,主要發(fā)揮抑癌效應(yīng)。在人原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者中，TIPE2在腫瘤組織中呈弱陽性/缺失表達(dá)，而在癌旁標(biāo)本呈強(qiáng)陽性表達(dá)[7]。TIPE2表達(dá)減少可促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的增殖[22]，TIPE2通過上調(diào)p27抑制胃癌細(xì)胞的增殖[23]，TIPE2可通過ERK1/2通路抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[24]，另外TIPE2能夠與內(nèi)源性Rac1結(jié)合并抑制其活化，TIPE2通過Rac1信號(hào)通路抑制肝癌的侵襲和遷移[7]。

Ras基因是第一個(gè)被鑒定的人類癌基因,對(duì)細(xì)胞的存活、增殖和遷移具有重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)TIPE2能夠與RalGEFs的C端相結(jié)合，該部位含有與Ras相互作用的域(Ras interacting domain：RID)，活化的Ras與RalGEFs的RID部位相結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)的活性。TIPE2也能與RalGEFs的RID區(qū)相結(jié)合，當(dāng)TIPE2與RGL的RID區(qū)相結(jié)合時(shí)，Ras則不能與RGL的RID部位結(jié)合，因此TIPE2參與Ras-RalGDS/RalGEFs-Ral信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，從而抑制Ras作用，起到抑癌基因作用，TIPE2通過Ras影響細(xì)胞的存活、增殖和遷移功能。

4　TIPE3與腫瘤

在大部分的組織器官中，TIPE3均有表達(dá)，如：胃、肺臟、前列腺、腎臟和腦組織，且TIPE3表達(dá)在人類和小鼠幾乎一致。TIPE3蛋白表達(dá)主要限于上皮起源的特定細(xì)胞,特別是具有腺體結(jié)構(gòu)的上皮組織,如消化道上皮細(xì)胞、乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和內(nèi)分泌腺,包括腎近端小管、腎上腺皮質(zhì)激素分泌細(xì)胞,胰腺胰島,胃壁細(xì)胞等。TIPE3蛋白表達(dá)在陽性細(xì)胞的胞漿，優(yōu)先表達(dá)在具有分泌功能的上皮來源細(xì)胞。TIPE3蛋白在人類大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，包括U-87 MG、U251、K-562、A549、HGC-27、ECC-1和人肝癌細(xì)胞系BEL-7402[25]。

人類超過一半的癌癥有異常上調(diào)的磷脂酰肌醇信號(hào)。但在腫瘤發(fā)生過程中，磷脂酰肌醇信號(hào)如何調(diào)控尚不完全清楚。TIPE3 是第二信使磷脂酰肌醇的轉(zhuǎn)移蛋白，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)顯示，TIPE3含有疏水性的巨大空腔，該空腔被磷脂類分子占據(jù)，TIPE3優(yōu)先捕獲兩類脂質(zhì)第二信使：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸和磷酸肌醇3,4,5 -三磷酸，能夠提高這些磷脂信號(hào)分子在細(xì)胞膜的表達(dá)水平，激活PI3K-AKT通路。在人部分腫瘤組織樣本，TIPE3表達(dá)明顯上調(diào)。TIPE3敲除能夠抑制腫瘤發(fā)生；TIPE3過表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

5　TIPE1與腫瘤

Cui等[26]對(duì)TIPE1在小鼠和人類部分細(xì)胞系的表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TIPE1在體內(nèi)廣泛表達(dá)，表達(dá)在生殖細(xì)胞、肌肉組織、多種上皮來源的細(xì)胞，在成熟的T、B淋巴細(xì)胞均不表達(dá)，但TIPE1 mRNA在人源B細(xì)胞系HMy2.CIR細(xì)胞和鼠源T細(xì)胞系EL4細(xì)胞均表達(dá)。TIPE1 mRNA在部分人源和鼠源腫瘤細(xì)胞系表達(dá)，如HEK-293、HeLa、MOVAS、RAW264.7和J774A.1等，提示TIPE1與腫瘤的發(fā)生可能有關(guān)[26]。

Pei等[27]利用生物信息學(xué)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)及軟件，對(duì)TIPE1結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，在哺乳動(dòng)物，氨基酸序列保守；人TIPE1無信號(hào)肽、無跨膜結(jié)構(gòu)域。TIPE1是一種穩(wěn)定蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)與FBXW5和caspase8等分子相互作用。微陣列分析表明TIPE1可能與心臟代謝失調(diào)與糖尿病有關(guān)[28]。Hitomi等[29]利用全基因組小干擾RNA(siRNA)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選大量參與程序性細(xì)胞死亡的基因，明確TIPE1為壞死性凋亡的調(diào)節(jié)因子,進(jìn)一步證明TIPE1能夠調(diào)節(jié)L929細(xì)胞或NIH3T3細(xì)胞程序性壞死和凋亡。

圖3　TIPE家族組織表達(dá)、生物學(xué)功能及作用靶點(diǎn)關(guān)系示意圖Fig.3　Histological expressions,biological functions and molecular targets of TIPE family

TIPE1蛋白在人肝細(xì)胞肝癌(HCC)癌組織中表達(dá)下調(diào)，與患者病理分級(jí)及預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示：TIPE1能夠抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。TIPE1通過抑制Rac1的活性及其下游p65和C-Jun N端激酶途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮抑癌作用[30]。

6　小結(jié)

通過以上綜述，我們發(fā)現(xiàn)TIPE家族活性主要表現(xiàn)為免疫炎癥與腫瘤調(diào)控方面(圖3)。在免疫炎癥調(diào)節(jié)方面，TNFAIP8 和TIPE2研究較為詳盡，然而TIPE1和TIPE3的研究較少。TNFAIP8 和TIPE2 在淋巴樣組織均高表達(dá)，發(fā)揮相似的免疫抑制作用，從而可能介導(dǎo)相關(guān)免疫、炎癥及感染性疾病的發(fā)生。在腫瘤調(diào)控方面，TIPE1 和TIPE2主要發(fā)揮抑癌效應(yīng)，而TNFAIP8 與TIPE3則具有促癌作用。盡管TNFAIP8 和TIPE2有相似的免疫抑制作用，但在腫瘤調(diào)控方面卻顯示相反的作用。因此，不同的TIPE家族成員具有不同的生物活性。這種生物活性的差異可能與其本身結(jié)構(gòu)的細(xì)微差異、不同的分子靶點(diǎn)以及在機(jī)體組織中的不同表達(dá)有關(guān)。隨著研究的深入，TIPE家族在其他疾病的發(fā)生發(fā)展中也表現(xiàn)出一定的調(diào)控作用，然而具體生物活性與分子機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

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[收稿2016-04-13]

(編輯許四平)

TIPE family:biological activities and functions

ZHANG Li, CHEN You-Hai, XIE Wei-Dong.Department of Clinical Laboratory, Shandong Provincial Qianfoshan Hospital,Ji′nan 250014, China

The TIPE(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like)family has been recently described as regulators of tumorigenesis and inflammation.The family consists of four highly homologous members: TNFAIP8 (tumor necrosis factor-α-induced protein 8), TIPE1 (TNFAIP8L1), TIPE2 (TNFAIP8L2) and TIPE3 (TNFAIP8L3).Although TNFAIP8 family share high degrees of sequence homology, the members have different histological expressions, biological functions and molecular targets.TNFAIP8 shows the functions of inhibiting bacterial infection and promoting tumor migration.As a negative regulator of immunity and inflammation, TIPE2 is also an inhibitor of the oncogenic Ras in some neoplastic diseases.TIPE1 can induce cell apoptosis and inhibit tumor.TIPE3 is the transfer protein of phosphoinositide second messengers and can promote cancer.Emerging studies show TIPE family play important regulatory roles in many diseases;however, specific biological activities and exact molecular mechanisms need to be further elucidated.

TNFAIP8;TIPE1;TIPE2;TIPE3;Inflammation;Tumor

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.001

R392文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1000-484X(2016)08-1089-05

②，E-mail:yhc@mail.med.upenn.edu；E-mail：xiewd@sz.tsinghua.edu.cn。