沙　丹　林文濤湖北省仙桃市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北仙桃　433000

尿激酶溶栓治療對急性腦梗死出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的影響

沙丹林文濤
湖北省仙桃市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北仙桃433000

目的 探討尿激酶溶栓治療對急性腦梗死出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平的變化及其臨床療效。方法 選擇2012年10月～2015年10月在我院診治的急性腦梗死出血患者80例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各40例。常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，對照組應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療，治療組應(yīng)用尿激酶溶栓治療，觀察兩組患者神經(jīng)功能缺損、臨床療效、并發(fā)癥及血清MMP-9水平的變化，治療觀察時(shí)間為7 d。結(jié)果 治療后治療組與對照組NIHSS評分分別為（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，明顯低于治療前的（14.25± 1.55）分和（14.28±1.86）分（P＜0.05），同時(shí)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過治療，對照組和治療組的有效率分別為82.5%、95.0%。治療組治療期間的再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯少于對照組（P＜0.05）。治療后治療組與對照組血清MMP-9含量分別為（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，明顯低于治療前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），同時(shí)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論尿激酶溶栓治療能緩解急性腦梗死出血患者神經(jīng)功能障礙，降低并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高治療療效，其作用的發(fā)揮可能與有效促進(jìn)血清MMP-9含量降低有關(guān)。

尿激酶；溶栓治療；急性腦梗死；腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

［Abstract］Objective To investigate the changes of serum matrix metalloproteinase-9（MMP-9）levels and the clinical effects analysis of urokinase thrombolytic therapy in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage.Methods 80 patients with acute cerebral infarction and hemorrhage in our hospital from October 2012 to October 2015 were divided into the treatment group and the control group according to the random number table method，40 cases in each group.On the basis of the conventional treatment，the control group was treated with the recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis，and the treatment group was given the urokinase thrombolytic therapy.The neurological function，clinical efficacy，complications and changes of serum MMP-9 levels were observed.Treatment lasted for 7d. Results After treatment，the NIHSS scores in the treatment group and the control group were（6.35±1.33）points and （9.18±1.83）points that were significantly lower than before treatment of（14.25±1.55）points and（14.28±1.86）points（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.After the treatment，the response rates in the treatment group and the control group were 95.0%and 82.5%，respectively that the treatment group were significantly higher efficiency（P＜0.05）.The rebleeding，intracranial infection，delayed hydrocephalus and other complications in the treatment group during treatment were significantly less than the control group（P＜0.05）.After treatment，the serum MMP-9 contents in the treatment group and the control group were（82.33±12.83）ng/mL and（182.33±11.44）ng/mL that were significantly lower than before treatment of（534.25±16.12）ng/mL and（531.28±21.23）ng/mL（P＜0.05），there were statistically significant differences between the two groups（P＜0.05）.Conclusion The treatment of urokinase thrombolytic therapy of acute cerebral infarction and hemorrhage can ease neurological dysfunction，reduce the incidence of complications，thereby improve treatment efficacy，its role may be related to the effective decrease the serum MMP-9 levels.

［Key words］Urokinase；Thrombolytic therapy；Acute cerebral infarction；Cerebral hemorrhage；Matrix metalloproteinase-9

目前腦血管病在我國已超過惡性腫瘤，是致死率最高的一種疾病，減小腦血管患者的殘疾率和死亡率是現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界急需解決的一大問題。急性腦梗死后出血是臨床上比較常見的腦血管病，發(fā)病機(jī)制現(xiàn)今尚未完全明了，治療關(guān)鍵是早期清除腦內(nèi)血腫、保持腦脊液循環(huán)通暢，減少并發(fā)癥的發(fā)生率［1-3］。尿激酶是國內(nèi)使用的主要溶栓藥物，通常劑量越大，作用時(shí)間越長，溶解血凝塊的時(shí)間越短，溶解血凝塊效果越好。但在臨床應(yīng)用中也存在較多的并發(fā)癥［4，5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死后出血和細(xì)胞外基質(zhì)降解以及血腦屏障損傷具有緊密的聯(lián)系，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶-9 （MMP-9）是引起微循環(huán)損傷的主要成分，與腦水腫和出血性轉(zhuǎn)化有一定關(guān)聯(lián)性。為此，本文初步探討了尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血患者血清MMP-9水平的變化及其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

研究對象是80例急性腦梗死后出血患者，均為2012年10月～2015年10月由本院接收并醫(yī)治，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；年齡18～70歲，知情同意本研究，患者或家屬簽暑知情同意書，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：已有呼吸、循環(huán)或腦干功能衰竭；發(fā)病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物；合并血液病、肝病、嚴(yán)重心肺腎等疾病；既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血。所有患者采取按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，各40例。對照組中男26例，女14例，年齡19～70歲，平均（58.6±9.2）歲；治療組中男27例，女13例，年齡18～69歲，平均（57.6±8.9）歲。兩組患者的Hunt-Hess分級、高血壓/糖尿病病史、收縮壓與舒張壓等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組：應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，德國勃林格殷格翰公司，20 mg/支）0.6 mg/kg靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完。治療組：尿激酶（廣東天普醫(yī)藥公司，25萬IU/支）150萬IU，溶于100 mL生理鹽水中，持續(xù)靜脈滴注30 min。兩組患者維持24 h的溶栓治療之后，通過頭顱CT檢查，對于無腦出血的患者應(yīng)用75 mg/d硫酸氫氯吡格雷（波立維片劑，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司）治療。治療時(shí)間均為7 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院設(shè)計(jì)的卒中量表（NIHSS）評分，評定時(shí)間為治療之前和治療7 d后。

1.3.2療效標(biāo)準(zhǔn)在治療7 d后進(jìn)行評定，采用Karnofsky評分0～100分進(jìn)行分析，分?jǐn)?shù)越高，癥狀及體征越好，分為治愈（90～100分）、顯效（70～89分）、有效（40～69分）、無效（0～39分）等四個(gè)級別，通過前三項(xiàng)之和計(jì)算總有效率。

1.3.3并發(fā)癥觀察與記錄兩組治療7 d后發(fā)生的并發(fā)癥情況，主要包括再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等。

1.3.4血清MMP-9檢測 所有患者在治療前與治療7 d后抽取空腹肘靜脈血3～5 mL，4℃低溫離心（1000 r/min）后分離血清，取上層血清應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定MMP-9含量（試劑盒購自購自美國 R &D公司）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件，通過（x±s）的形式體現(xiàn)計(jì)量資料，通過t檢驗(yàn)法和方差進(jìn)行組間比較，通過百分比的形式體現(xiàn)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)和構(gòu)成比，通過χ2法進(jìn)行對比分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后NIHSS評分比較

治療前兩組NIHSS評分無顯著性差異，治療后治療組與對照組NIHSS評分分別為（6.35±1.33）分和（9.18±1.83）分，均明顯低于治療前的（14.25±1.55）分和（14.28±1.86）分（P均＜0.05），并且治療后治療組NIHSS評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1　兩組治療前后NIHSS評分比較（x±s，分）

2.2兩組治療有效率比較

對照組和治療組治療有效率分別為82.5%、95.0%。治療組有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療有效率比較

2.3兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較

治療組治療期間的再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。2.4兩組治療前后血清MMP-9含量比較

表3　兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n（%）］

治療前兩組血清MMP-9含量無顯著性差異，治療后治療組與對照組血清MMP-9含量分別為（82.33±12.83）ng/mL和（182.33±11.44）ng/mL，都明顯低于治療前的（534.25±16.12）ng/mL和（531.28± 21.23）ng/mL（P均＜0.05），并且治療后治療組血清MMP-9含量明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組治療前后血清MMP-9含量比較（±s，ng/mL）

表4　兩組治療前后血清MMP-9含量比較（±s，ng/mL）

組別　n　治療前　治療后　t值　P治療組對照組t值P 40 40 534.25±16.12 531.28±21.23 0.19 ＞0.05 82.33±12.83 182.33±11.44 9.13 ＜0.05 45.82 34.91 ＜0.05 ＜0.05

3　討論

急性腦梗死后出血是腦血管病較常見的一種嚴(yán)重臨床類型，但如果血流迅速恢復(fù)，損傷是可逆的，神經(jīng)細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能，腦代謝障礙也可得以恢復(fù)［6，7］。故急性腦梗死后出血治療的關(guān)鍵在于增加缺血局部的有效灌注量和及時(shí)改善腦循環(huán)。溶栓治療是能迅速開通閉塞腦血管的有效方法，能及時(shí)恢復(fù)梗死區(qū)血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶，減輕再灌注損傷［8］。而在溶栓藥物治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑與尿激酶對缺血性腦梗死均具有較好的治療作用，特別是尿激酶作為外源性非特異纖溶酶的直接激活劑，本身不與纖維蛋白結(jié)合，可產(chǎn)生纖溶酶，清除抑制因子抑制纖溶酶的影響，對于血腫的溶解效果也較好，同時(shí)體現(xiàn)了副作用小、無抗原性以及重復(fù)使用等優(yōu)點(diǎn)［9］。

本研究顯示，治療后兩組NIHSS評分都明顯低于治療前NIHSS評分。經(jīng)過治療，對照組和治療組的有效率分別為82.5%、95.0%，可見治療組的效果更好，說明尿激酶溶栓治療能有效改善患者臨床癥狀，提高總體治療效果。

從急性腦梗死后出血的病理生理學(xué)狀態(tài)看，患者腦部存在半暗帶的腦血流，一旦血流恢復(fù)，受損神經(jīng)元的功能可迅速恢復(fù)正常［10］。但是溶栓治療也可發(fā)生嚴(yán)重的致命性顱內(nèi)再出血并發(fā)癥，導(dǎo)致嚴(yán)重的預(yù)后。溶栓之后初期再灌注的一個(gè)標(biāo)志是梗死灶中出現(xiàn)少量出血的情況，對臨床治療和預(yù)后具有一定的改善功能。而尿激酶在血流中可被血漿-巨球蛋白抑制活性，因此局部用藥更有優(yōu)越性，安全性也比較高［11］。本研究顯示，治療組治療期間的再出血、顱內(nèi)感染、遲發(fā)腦積水等并發(fā)癥發(fā)生情況都明顯少于對照組（P＜0.05）。同時(shí)也有研究表明在密閉空間內(nèi)溶解10 mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬U，為此為規(guī)避應(yīng)用大劑量尿激酶導(dǎo)致再出血的風(fēng)險(xiǎn)，在劑量上也要合理進(jìn)行選擇［12］。

國內(nèi)外研究表明，血腦屏障的破壞與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）密切相關(guān)，腦缺血再灌注后MMPs能夠提高神經(jīng)細(xì)胞的凋亡速度、導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤程度提高、使腦水腫出現(xiàn)機(jī)率提高、對血腦屏障產(chǎn)生破壞影響，進(jìn)而使腦出血病情加重［13］。MMP-9是腦梗死病理學(xué)改變的重要介質(zhì)，急性腦梗死后表達(dá)上調(diào)，并隨后使血腦屏障和神經(jīng)血管細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，從而導(dǎo)致血腦屏障的破壞和出血性轉(zhuǎn)化［14，15］。本研究顯示，治療后兩組血清MMP-9水平分別都明顯低于治療前水平（P＜0.05），說明尿激酶溶栓療法對于血清MMP-9含量的減少具有促進(jìn)作用，從而有利于改善預(yù)后。表明尿激酶溶栓治療急性腦梗死后出血能緩解神經(jīng)功能障礙，降低并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高治療療效，其作用的發(fā)揮可能與有效促進(jìn)血清MMP-9水平降低有關(guān)。

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Effect of intravenous thrombolytic therapy with urokinase on serum matrix metalloproteinase-9 levels in patients with acute cerebral infarction and hemorrhage

SHA DanLIN Wentao
Department of Clinical Laboratory，the First People's Hospital of Xiantao City in Hubei Province，Xiantao433000，China

R743.3

A

1673-9701（2016）17-0001-03

（2016-03-29）