白云金，王曉明，楊玉帛，韓　平，王　佳，魏　強，唐　寅

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都　610041)

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雙膦酸鹽抗腎移植術(shù)后骨質(zhì)丟失有效性及安全性的Meta分析

白云金，王曉明，楊玉帛，韓平，王佳，魏強，唐寅

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都610041)

目的系統(tǒng)評價雙膦酸鹽抗腎移植術(shù)后骨質(zhì)丟失的有效性及安全性。方法計算機檢索Medline、Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，全面收集有關(guān)雙膦酸鹽抗腎移植術(shù)后骨質(zhì)丟失的隨機對照試驗。檢索時限均從建庫至2016年1月。由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果納入21篇隨機對照研究，共計1 225例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在對照組基礎(chǔ)上加用雙膦酸鹽明顯提高患者脊柱[MD=4.69, 95%CI(2.79～6.59),P<0.000 1]和股骨頸[MD=4.15, 95%CI(1.97～6.33),P=0.000 2]骨密度(BMD)變化百分比；雙膦酸鹽組明顯提高患者脊柱骨質(zhì)密度變化絕對值[MD=0.05, 95%CI(0.04～0.05),P<0.0001]，但并未提高股骨頸BMD變化絕對值[MD=0.02, 95%CI(0.00～0.04),P=0.06]。兩組患者骨折及不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論雙膦酸鹽可降低腎移植受者早期脊柱骨質(zhì)丟失且不增加不良反應發(fā)生率。

腎移植；骨質(zhì)丟失；雙膦酸鹽；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.004

骨密度(bone mineral density, BMD)異常是腎移植受者術(shù)后常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達76%[1]。骨質(zhì)丟失速度最快常發(fā)生在術(shù)后半年至1年，第1年內(nèi)BMD降低約10%[2]。移植受者骨質(zhì)丟失主要原因包括移植前已存在腎性骨營養(yǎng)不良，移植后免疫抑制劑的影響，移植腎功能減退對骨代謝的影響等因素[3]。雙膦酸鹽可減少破骨細胞數(shù)量并抑制其活力，常用來預防骨質(zhì)丟失和治療骨質(zhì)疏松。但對腎移植受者預防和治療骨質(zhì)丟失作用尚不明確。本文收集關(guān)于雙膦酸鹽預防和治療腎移植受者術(shù)后骨質(zhì)丟失的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，利用Meta分析提高檢驗效能，以期更科學地評價其有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1檢索策略計算機檢索Medline、Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫中自建庫以來到2016年1月有關(guān)雙膦酸鹽預防和治療腎移植受者術(shù)后骨質(zhì)丟失的RCT。英文檢索詞包括：“renal transplantation”、 “kidney transplantation”、“bisphosphonates” 或 the generic names of multifarious bisphosphonates。中文檢索詞包括：腎移植、雙膦酸鹽。

1.2納入標準研究需滿足以下標準：①研究類型：已發(fā)表RCT；②研究對象：僅接受腎移植者，患者年齡≥18歲，接受免疫抑制治療者可納入研究；③干預措施：對照組接受安慰劑或不治療或予以鈣劑/維生素D及其類似物，雙膦酸鹽組在對照組基礎(chǔ)上加用雙膦酸鹽；④結(jié)局指標：BMD變化百分比，BMD變化絕對值，骨折事件以及治療相關(guān)不良反應。

1.3文獻篩選與資料提取由2位研究者獨立進行資料提取，如遇分歧，討論解決或征求第3位研究者意見解決。提取資料包括：①文獻題目、作者、發(fā)表時間；②研究對象的基本特征；③各組患者的基線、干預措施和結(jié)局指標；④各研究的方法學詳細信息，以便對偏倚風險及研究質(zhì)量進行評估。

1.4文獻質(zhì)量評價質(zhì)量評價主要根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的RCT評價標準進行評估，主要評價內(nèi)容包括：①隨機分組的方法；②是否分配隱藏；③有無采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤有無選擇性報告偏倚；⑥有無其他偏倚。若評估為“l(fā)ower risk”表示為偏倚低風險，評估為“high risk”表示為偏倚高風險，“unclear risk”表示文獻未提供足夠的信息進行偏倚評估。

1.5統(tǒng)計學方法采用RevMan5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用比值比(odds risk,OR)作為效應量，計量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應量，均給出95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。異質(zhì)性分析采用2檢驗，如無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；如存在異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性來源，并根據(jù)可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析，否則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)　果

2.1檢索結(jié)果按照檢索策略在中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫進行初步篩選，獲得相關(guān)文獻共264篇；然后通過閱讀文獻標題、摘要及全文進一步篩選，最終納入21篇已發(fā)表的RCT[1-21]，共25個對照研究，1 225例患者，其中雙膦酸鹽組580例，對照組645例。雙膦酸鹽包括帕米磷酸二鈉[1, 4, 8, 15, 19-20]，阿倫膦酸鈉鹽[2, 6, 7, 11-14, 17]，利塞膦酸鹽[5, 16, 18]，伊班膦酸鈉[3, 9]，氯膦酸鹽[21]和唑來膦酸鹽[10]。其中，19[1-4, 6-7, 9-21]篇研究中報告患者每日服用鈣劑，15[1, 3-7, 11-20]篇研究中患者服用維生素D或類似物，18[1, 3-13, 16-21]篇研究報告患者應用免疫抑制劑。所有研究試驗組與對照組患者基線一致。

2.2質(zhì)量評價納入的21篇RCT中，9篇[3-7, 18-21]研究具體描述了隨機產(chǎn)生方法，8篇[3-6, 12, 18, 19, 21]研究正確使用分配隱藏和盲法，其余僅提及隨機分配，未描述隨機序號產(chǎn)生方法、分配隱藏和盲法的實施。最終，僅2篇[3, 5]研究存在低風險偏倚，僅1項[5]研究采用意向性分析。

2.3骨密度變化百分比9篇研究評價雙膦酸鹽治療后脊柱BMD變化百分比。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯(P<0.001,I2=99%)，未找到明確引起異質(zhì)性原因，因此采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示相對于對照組，雙膦酸鹽組明顯提高患者脊柱BMD變化百分比，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義[MD=4.69, 95%CI(2.79～6.59),P<0.000 1](圖1A)。5篇研究評價雙膦酸鹽治療后股骨頸BMD變化百分比，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)這些研究異質(zhì)性明顯(P<0.001,I2=86%)，敏感性分析未找到明確引起異質(zhì)性原因，因此采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示相對于對照組，雙膦酸鹽組明顯提高患者股骨頸BMD變化百分比，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義[MD=4.15, 95%CI(1.97～6.33),P=0.000 2] (圖1B)。依照對照組采用不同治療方案進行亞組分析，結(jié)果詳見表1。

2.4骨密度變化絕對值15篇研究評價雙膦酸鹽治療后脊柱BMD變化絕對值。Meta分析結(jié)果顯示相對于對照組，雙膦酸鹽組明顯提高患者脊柱骨質(zhì)密度變化絕對值，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義[MD=0.05, 95%CI(0.04～0.05),P<0.000 1;I2=0%](圖2A)。10篇研究評價雙膦酸鹽治療后股骨頸BMD變化絕對值。Meta分析結(jié)果顯示兩組患者股骨頸BMD變化絕對值間差異無有統(tǒng)計學意義[MD=0.02, 95%CI(0.00～0.04),P=0.06;I2=0%](圖2B)。亞組分析結(jié)果詳見表1。

圖1骨密度變化百分比的Meta分析

A:脊柱；B:股骨頸。

表1雙膦酸鹽組與鈣劑單用或聯(lián)合維生素D對骨質(zhì)密度影響亞組分析

指標/部位對照組用藥研究篇數(shù)MD(95%CI)P值異質(zhì)性I2(%)P值BMD變化百分比 脊柱鈣劑47.14(3.01～11.26)0.000787<0.0001 脊柱鈣劑+維生素D58.61(4.61～12.62)<0.000196<0.0001 股骨頸鈣劑37.16(6.19～8.13)<0.000100.72 股骨頸鈣劑+維生素D23.30(2.76～3.83)<0.000100.69BMD變化絕對值 脊柱鈣劑30.04(0.00～0.08)0.0700.83 脊柱鈣劑+維生素D90.05(0.04～0.05)<0.000100.48 股骨頸鈣劑30.02(-0.01～0.06)0.2280.36 股骨頸鈣劑+維生素D40.04(-0.02～0.09)0.2000.42

注：雙膦酸鹽組均在對照組基礎(chǔ)上加用雙膦酸鹽治療。

2.5骨折發(fā)生情況9篇研究比較兩組患者研究期間發(fā)生脊柱骨折情況，Meta分析結(jié)果顯示雙膦酸鹽組和對照組患者脊柱骨折發(fā)生率分別為3.49%、7.04%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.67, 95%CI(0.33～1.35),P=0.26;I2=0%](圖3A)；4篇研究比較兩組患者研究期間發(fā)生非脊柱骨折情況，Meta分析結(jié)果顯示雙膦酸鹽組和對照組患者非脊柱骨折發(fā)生率分別為2.78%、6.15%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.47, 95%CI(0.15～1.47),P=0.20;I2=0%] (圖3B)。

2.6不良反應9篇研究比較兩組患者不良反應發(fā)生情況。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間存在同質(zhì)性(P=0.10,I2=41%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示雙膦酸鹽組和對照組患者治療相關(guān)不良反應發(fā)生率分別為25.85%、26.80%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.85, 95%CI(0.53～1.34),P=0.47] (圖4A)。3篇研究比較兩組患者胃腸道不良反應發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果顯示雙膦酸鹽組和對照組患者胃腸道不良反發(fā)生率分別為4.95%、10.20%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.46, 95%CI(0.15～1.41),P=0.18;I2=24%](圖4B)。

圖2骨密度變化絕對值的Meta分析

A:脊柱；B:股骨頸。

圖3　骨折發(fā)生率對比的Meta分析

圖4　不良反應對比的Meta分析

2.7對腎功影響13篇研究比較兩組患者治療后腎功能的情況。Meta分析結(jié)果顯示雙膦酸鹽組和對照組患者治療后12月血清肌酐水平無明顯差異[MD=-0.01, 95%CI(-0.11～0.08),P=0.80;I2=29%](圖5A)。治療后6月腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)兩組間亦無明顯差異。[MD=2.49, 95%CI(-7.63～12.61),P=0.63;I2=47%](圖5B)。

圖5治療后腎功能比較的Meta分析

A:12月肌酐；B:6月GFR。

3　討　論

腎移植是終末期腎衰的最佳治療手段。然而，腎移植相關(guān)并發(fā)癥不容忽視，其中移植后骨病發(fā)病率高達76%，其特征表現(xiàn)為骨質(zhì)丟失和易骨折，嚴重影響腎移植受者的生活質(zhì)量，甚至降低患者的生存[22]。因此，對腎移植骨病高危患者應盡早在腎移植手術(shù)后制定出預防和治療骨質(zhì)丟失的方案。

腎移植術(shù)后第1年骨質(zhì)丟失最快，即使后期降低類固醇藥物劑量亦會導致BMD以一定速度丟失并持續(xù)較長時間。近期，國內(nèi)研究指出腎移植受者骨質(zhì)疏松的危險因素包括年齡>50歲、父母有髖骨骨折史以及應用大劑量激素[23]。歐洲實踐指南推薦對于骨質(zhì)丟失高危腎移植者，如無明顯禁忌證可予以補充鈣劑、維生素D，還可給予雙膦酸鹽預防骨質(zhì)丟失[24]。雙膦酸鹽是針對移植后骨質(zhì)丟失的主要藥物，它主要是抑制破骨細胞的骨吸收作用。本研究通過Meta分析證實雙膦酸鹽單用或聯(lián)合鈣劑/維生素D均可減少脊柱骨質(zhì)丟失，效果優(yōu)于鈣劑單用或聯(lián)合維生素D，但并未降低股骨頸骨質(zhì)丟失。其原因可能在于皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨對雙膦酸鹽反應具有異質(zhì)性。雙膦酸鹽可能對皮質(zhì)骨破骨細胞短期無明顯作用[25]。

腎移植術(shù)后不同時期骨質(zhì)丟失的程度不同。盡管腎移植患者存在長期影響其BMD的危險因素，包括糖尿病、繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、低磷血癥以及營養(yǎng)不良等。但隨著免疫抑制劑方案的改善和腎移植受者后期類固醇使用劑量的減少，明顯改善了腎移植受者長期骨質(zhì)的保留。目前大量研究證實對于長期存活的腎移植患者，其BMD長期處于穩(wěn)定甚至得到改善[26-27]。有研究表明，在移植術(shù)后無任何治療的情況下，1～2年間患者脊柱BMD增加2.2%，股骨頸BMD增加3.3%[28]，這與糖皮質(zhì)激素劑量減低有關(guān)。因此，目前雙膦酸鹽主要用于腎移植受者早期預防或治療骨質(zhì)丟失。

早期預防或治療腎移植受者骨質(zhì)丟失最佳雙膦酸鹽制劑應是具有明顯效果、不良反應小且患者依從性好的藥物。該研究納入所有研究并未報道任何藥物相關(guān)嚴重不良反應，而且Meta分析結(jié)果顯示雙膦酸鹽并不會增加相關(guān)不良反應。值得注意的是，雖然雙膦酸鹽能改善腎移植患者的BMD，但有可能會導致骨組織學異常、增加無動力性骨病發(fā)生的風險。因此，臨床醫(yī)生應該考慮到腎移植后骨病的復雜性和異質(zhì)性，慎重選擇治療方案。Meta分析還發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽對腎移植受者骨折發(fā)生率無明顯影響。雖然腎移植受者骨折發(fā)生率是健康人群的近4倍，在術(shù)后3年骨折發(fā)生率高于透析患者30%[29]，但腎移植患者骨折受諸多因素影響[30]，目前沒有足夠證據(jù)顯示BMD可作為腎移植受者預測骨折發(fā)生風險的標志。

本研究納入的研究中共13篇評價了雙膦酸鹽預防或治療腎移植術(shù)后早期骨質(zhì)丟失對移植腎功能的影響，所有研究均得出同一結(jié)論，認為小劑量雙膦酸鹽使用后與對照組患者腎功能比較并無明顯差別。該結(jié)論亦得到我們薈萃分析證實。因此，我們可以認為小劑量雙膦酸鹽預防或治療腎移植術(shù)后早期骨質(zhì)丟失并不會影響移植腎功能，但關(guān)于雙膦酸鹽是否存在藥物種類、劑量效應差異仍需后期研究評價。

本研究雖僅納入RCT，但仍存在以下不足：①部分研究樣本量小，隨機化、分配隱藏及盲法不明確，可能在方法學上有一定局限性；②雖研究證實帕米磷酸二鈉和阿倫膦酸鈉鹽預防腎移植術(shù)后早期骨質(zhì)丟失效果相當[32]，但本研究納入各研究中使用的雙膦酸鹽的種類、劑量差異較大，因此，可能影響研究結(jié)果的評估；③各項研究隨訪時間存在差異，可能產(chǎn)生較大異質(zhì)性，降低了評價力度。因此，解釋本研究結(jié)論時仍需考慮上述不足。

綜上所述，當前證據(jù)表明雙膦酸鹽可降低腎移植受者早期脊柱骨質(zhì)丟失，且不增加不良反應發(fā)生率。但鑒于本研究存在的不足，仍需多中心大樣本RCT進一步完善雙膦酸鹽對腎移植受者骨質(zhì)丟失的預防或治療作用的評價。

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(編輯何宏靈)

Efficacy and safety of bisphosphonates for low bone mineral density after kidney transplantation：a Meta-analysis

BAI Yun-jin,Wang Xiao-ming, YANG Yu-bo, HAN Ping, WANG Jia, WEI Qiang, TANG Yin

(Department of Urology,West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bisphosphonates for low bone mineral density (BMD) after kidney transplantation. MethodsData bases including MEDLINE, Cochrane Library, Embase, CNKI, CBM, VIP, and Wan Fang Database were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) published since the establishment of database till Jan. 2016 that compared bisphosphonate in the treatment of low bone mineral density after kidney transplantation. Two reviewers independently screened the studies according to exclusion and inclusion criteria, extracted data, and assessed the methodological quality. Then, aMeta-analysis was performed using RevMan 5.2 software. ResultsA total of 21 RCTs with 1 225 patients were eligible. The results ofMeta-analysis showed that, compared with the control group, those who received bisphosphonates had a significant increase in percent change in BMD at the lumbar spine [MD=4.69, 95%CI(2.79～6.59),P<0.0001] and the femoral neck [MD=4.15, 95%CI(1.97～6.33),P=0.000 2]. Bisphosphonates resulted in a significant improvement in absolute change in BMD at the lumbar spine [MD=0.05, 95%CI(0.04～0.05),P<0.000 1], but a non-significant improvement absolute change in BMD at the femoral neck [MD=0.02, 95%CI(0.00～0.04),P=0.06]. No significant differences were found in fractures and adverse events. ConclusionBisphosphonates appear to have a beneficial effect on BMD at the lumbar spine and do not significantly increase adverse events in recipients.

kidney transplantation; low bone mineral density; bisphosphonates; meta-analysis

2016-02-17

2016-03-28

國家自然科學基金(No.81270841)；四川省科技廳科技支撐計劃(No.2013SZ0034)

韓平，教授，博士生導師. E-mail：hanping@scu.edu.cn

白云金(1989-)，男(漢族)，博士在讀.研究方向：泌尿外科.

E-mail：baiyunjin@163.com

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