內(nèi)森美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省綜合醫(yī)院糖尿病中心

糖尿病：診斷與治療的新進(jìn)展

內(nèi)森
美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省綜合醫(yī)院糖尿病中心

糖尿病從20世紀(jì)后期開始迅猛流行，這種狀況與社會行為學(xué)、遺傳學(xué)等諸多因素的綜合影響相關(guān)，已經(jīng)成為公共健康衛(wèi)生最重要的挑戰(zhàn)之一。1型糖尿病的發(fā)病率增長緩慢，僅占美國糖尿病人口的不足5%，而2型糖尿病才是糖尿病大軍快速擴(kuò)增的主力。無論是從美國還是全球來看，2型糖尿病都占了糖尿病人群的絕大多數(shù)，例如美國有2800萬人患有2型糖尿病，糖尿病前期人群則超過8000萬，而全球估計有超過3.5億人患有2型糖尿病。

糖尿病是一種慢性進(jìn)展性疾病，可引起相對特異的多種慢性并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可影響眼、腎及周圍和自主神經(jīng)系統(tǒng)，引起視力喪失、終末期腎病和截肢等問題。此外，1型和2型糖尿病均可使心血管疾病（CVD）發(fā)生風(fēng)險增加2～5倍。在過去10年中，研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者發(fā)生一系列腫瘤的風(fēng)險也會增加，其中包括胰腺癌、肝臟腫瘤、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等。據(jù)估計，美國每年花費(fèi)在糖尿病和糖尿病前期上的費(fèi)用達(dá)到3220億美元，盡管近幾年用于藥物治療和監(jiān)測的費(fèi)用有所增長，但其中大部分費(fèi)用還是被用在了并發(fā)癥上面。

本綜述將就過去5～10年內(nèi)糖尿病診斷和防治方面的新進(jìn)展進(jìn)行匯總。

診斷進(jìn)展

檢測進(jìn)展

糖尿病的診斷一直依賴對血標(biāo)本（全血、血漿或血清）中葡萄糖濃度的檢測結(jié)果，而真正給糖尿病管理帶來革命的是毛細(xì)血管血或組織間液葡萄糖濃度檢測技術(shù)的出現(xiàn)。盡管檢測本身所使用的酶法沒有變化，但通過針刺手指來獲取毛細(xì)血管血樣本，讓檢測變得更加便捷，隨著檢測設(shè)備越來越小，檢測速度越來越快，準(zhǔn)確度不斷提高，患者完全可以通過自我監(jiān)測血糖來更好地管理疾病。而動態(tài)血糖監(jiān)測作為較晚出現(xiàn)的檢測方法近年來發(fā)展迅速，該方法使用埋在患者皮下組織內(nèi)需定期更換的探針來連續(xù)（每2～5分鐘一次）監(jiān)測組織間液葡萄糖濃度，盡管與靜脈血糖的變化存在“時間差”，但可以讓我們更全面地了解全天血糖變化情況。動態(tài)血糖監(jiān)測技術(shù)與胰島素泵的結(jié)合則讓人工胰腺成為可能，目前人工胰腺還在不斷完善之中。糖化血紅蛋白可反映檢測前8～12周的平均血糖水平，臨床應(yīng)用已經(jīng)很多年，隨著檢測標(biāo)準(zhǔn)化的完善，近幾年已經(jīng)被作為了糖尿病的新診斷指標(biāo)糖水平。

診斷進(jìn)展

1型糖尿病常見的臨床表現(xiàn)為相對急性的嚴(yán)重高血糖所引起的多尿、多飲、體重減輕以及可能發(fā)生的酮癥酸中毒，在臨床上不應(yīng)被忽視。1型糖尿病的診斷通常并不要求血糖切點。而2型糖尿病的發(fā)病更加隱匿，葡萄糖水平呈緩慢升高，患者常常沒有癥狀，因此需要有診斷切點來幫助確定哪些患者需要治療，以及確定哪些人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險大，以便進(jìn)行針對性的預(yù)防。

過去采用空腹?fàn)顟B(tài)或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT，一種代謝應(yīng)激試驗）后檢測的葡萄糖水平來診斷糖尿病及確定高危人群（見表1）。選擇用于診斷糖尿病的血糖切點是基于它們與視網(wǎng)膜病變發(fā)生危險的相關(guān)性。最近，HbA1c已經(jīng)被推薦用于糖尿病和糖尿病前期的診斷。決定應(yīng)用HbA1c來進(jìn)行診斷是基于檢測技術(shù)精確度的提高以及檢測的標(biāo)準(zhǔn)化。長期血糖過高至少和即時血葡萄糖水平高一樣，與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險密切相關(guān)，而葡萄糖水平會時常波動，容易漏診。此外，獲取HbA1c樣品相對容易，既不要求禁食和定時取樣，也不要求進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗。由于空腹或OGTT試驗后短時間的葡萄糖水平檢測值，和長期血糖的檢測值，反映的是不同的代謝現(xiàn)象，許多對其診斷性能進(jìn)行比較的研究曾顯示，采用不同的檢測方法所識別的糖尿病人群略有差異。不過，每項檢測均可識別出有微血管并發(fā)癥發(fā)生危險的患者，并且根據(jù)檢測方法的特點及其他患者因素（表1），空腹或OGTT 2小時葡萄糖水平及HbA1c水平均可以用于診斷。為提高篩查效率，通常對推薦接受2型糖尿病篩查的人群進(jìn)行定期篩查。與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增高有關(guān)的因素包括：年齡≥45歲，體質(zhì)指數(shù)≥25kg/m2，缺乏體力活動，妊娠期糖尿病史，患高血壓、血脂異?；蛐难芗膊。患壖彝コ蓡T患有糖尿病，非洲裔美國人、拉丁美洲人、美洲印第安人、亞洲裔美國人或太平洋島民，曾被檢測為糖尿病前期。

表1.非妊娠成人糖尿病及糖尿病前期的診斷

遺傳學(xué)和代謝組學(xué)

幾乎有100個基因或基因區(qū)域與2型糖尿病相關(guān)。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究確定的大多數(shù)基因，使糖尿病危險小幅升高，在純合子狀態(tài)下，轉(zhuǎn)遞最高危險的基因大約可使糖尿病風(fēng)險增加25%～40%。較少的基因被證明可引起1型糖尿病，大多數(shù)與自身免疫有關(guān)。

2型糖尿病的遺傳危險主要在諸如肥胖和久坐生活方式等環(huán)境因素背景下表達(dá)，因為在糖尿病發(fā)病率不斷增長的這幾十年里，人類基因組并沒有發(fā)生變化，主要歸因于環(huán)境因素。

尚不清楚有關(guān)遺傳學(xué)危險因素的新知識，是否有助于對高危者的識別。研究顯示，與采用容易檢測的指標(biāo)（如年齡、糖尿病家族史、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、空腹葡萄糖水平、血脂等人口統(tǒng)計學(xué)和臨床指標(biāo)）來識別高危個體相比，采用遺傳學(xué)特征來識別高危個體的做法并未能被證實可帶來顯著的額外益處。今后基因分型可能會在鑒別具有不同病理生理學(xué)機(jī)制的糖尿病亞型中發(fā)揮作用，并通過識別可能對特定治療產(chǎn)生療效反應(yīng)的患者，從而幫助實現(xiàn)2型糖尿病更好的個體化治療。

對血液進(jìn)行代謝組學(xué)分析，還確定了可用于識別糖尿病高危人群的氨基酸譜。這些代謝指紋圖譜的特異性和預(yù)測價值及其臨床實用性尚未得到確定，但是，它們可能是對遺傳學(xué)標(biāo)志物的補(bǔ)充。

預(yù)防進(jìn)展

1型糖尿病

一些針對預(yù)防或延遲自身免疫性1型糖尿病發(fā)病的臨床研究已經(jīng)將重點放在高危人群的免疫調(diào)節(jié)方面。許多預(yù)防性研究納入了近期發(fā)病的1型糖尿病患者，例如，在患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)6周內(nèi)，估計有80%～90%的β細(xì)胞組織被破壞。此類研究不是解決真正的預(yù)防問題，而是研究可否減緩或阻止胰島細(xì)胞被進(jìn)一步破壞。采用多種免疫調(diào)節(jié)方式的研究已經(jīng)證實，可以減緩β細(xì)胞破壞并且保留部分胰島素分泌。然而，這些干預(yù)方法對患者胰島素需求的減幅較小，且只有6～12個月，因而臨床獲益受到質(zhì)疑，特別是在對干預(yù)風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡時。

在中至高危（定義為有1型糖尿病家族史、自身抗體陽性、胰島素分泌減少但血糖仍然正常）的人群中，預(yù)防1型糖尿病的大規(guī)模研究有歐洲煙酰胺糖尿病干預(yù)試驗（ENDIT）和糖尿病預(yù)防試驗（DPT-1）。ENDIT研究對煙酰胺進(jìn)行研究，DPT-1采用間斷靜脈注射胰島素療法和每日小劑量皮下注射胰島素或口服胰島素作為潛在的免疫調(diào)節(jié)，以減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。這些干預(yù)措施均未能減少或阻止1型糖尿病的發(fā)生。

2型糖尿病

2型糖尿病的世界性流行推進(jìn)了許多預(yù)防性研究，包括美國糖尿病預(yù)防計劃（DPP）在內(nèi)的臨床試驗，證實了多個可預(yù)防或延緩2型糖尿病發(fā)生的有效方法。針對肥胖和久坐生活方式等危險因素的生活方式干預(yù)，可使糖尿病的發(fā)病減少多達(dá)58%，生活方式干預(yù)還可改善其他CVD危險因素以及對降壓和降脂藥物的需求。二甲雙胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮類也顯示出可減少糖尿病發(fā)病的作用?；谖ｋU效益比，僅生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療獲得推薦，且后者尚未被明確標(biāo)注用于預(yù)防糖尿病。二甲雙胍對年齡＜60歲、體質(zhì)指數(shù)≥35kg/m2的人群特別有效。目前已經(jīng)啟動了許多生活方式轉(zhuǎn)變項目，而且有人提議支持全國糖尿病預(yù)防計劃的美國立法，并獲得了兩黨和兩院的支持。近30年來，美國2型糖尿病的年發(fā)病率似乎首次出現(xiàn)下降。

管理進(jìn)展

1型或2型糖尿病管理旨在實現(xiàn)對血糖的長期控制，該策略已被多項研究證實是安全的，并可以降低隨著時間延長而出現(xiàn)的微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險（見表2）。控制高血糖可產(chǎn)生長期效果，這種長期效果的持續(xù)時間可超出血糖控制期，被稱為代謝記憶或后續(xù)效應(yīng)。對于1型糖尿病人群，強(qiáng)化代謝控制可以降低CVD危險，然而在2型糖尿病人群中，強(qiáng)化血糖控制對CVD的作用目前仍然不確定。兩項隨訪期很長的臨床試驗已表明，強(qiáng)化血糖控制可使CVD的發(fā)生減少15%～17%，但是其他研究顯示無益甚至有害。盡管本綜述以血糖管理為重點，但在2型糖尿病患者中，治療高血壓和血脂異常對心血管風(fēng)險及死亡率的影響要比血糖管理更大。此外，對于1型和2型糖尿病，戒煙和體重管理也都具有重要意義。

表2.現(xiàn)有研究中強(qiáng)化降糖降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險的相關(guān)數(shù)據(jù)

基于糖尿病控制與并發(fā)癥試驗（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的結(jié)果，以及對長期獲益及危險的權(quán)衡，對于大多數(shù)糖尿病患者來說，HbA1c＜7%是一個合適的控制目標(biāo)。以此為目標(biāo)的干預(yù)通常被稱為強(qiáng)化療法，應(yīng)在糖尿病的病程中盡早實施。對于因預(yù)期壽命過短（例如，不足5～10年）而無法從強(qiáng)化降糖中獲益的患者，或強(qiáng)化治療導(dǎo)致低血糖風(fēng)險增加的患者，諸如從事潛在危險職業(yè)的患者，風(fēng)險大于獲益，則應(yīng)該放寬血糖控制目標(biāo)。最近，基于經(jīng)驗性的數(shù)據(jù)，已確定了特定HbA1c水平相對應(yīng)的葡萄糖水平（表3）。

1型糖尿病

強(qiáng)化療法的目標(biāo)是通過補(bǔ)充足夠的外源性胰島素來將HbA1c維持在＜7%。自從1922年胰島素被首次用于糖尿病治療以來，胰島素的劑型及其給藥方法已經(jīng)有了很大的發(fā)展，目前已經(jīng)研制出的胰島素類似物，可以提供起效時間和持續(xù)時間不同的生物學(xué)活性（見圖1）。每天至少注射3次的多次胰島素注射方案，也因胰島素筆和胰島素泵的應(yīng)用而變得容易。給予基礎(chǔ)胰島素和餐前大劑量注射，各自大約占每天總胰島素用量的50%（見圖2）。由于胰島素的復(fù)雜性以及對設(shè)備的依賴，大多數(shù)1型糖尿病患者都需要由?？漆t(yī)師（內(nèi)分泌或糖尿病科醫(yī)生）提供臨床照護(hù)，并組建一個護(hù)理團(tuán)隊，其中包括護(hù)士、教育者、營養(yǎng)師、眼科醫(yī)師等，必要時還要有其他臨床科室的醫(yī)師參與，諸如足病師、心內(nèi)科醫(yī)生、腎病科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生。

（1）基礎(chǔ)胰島素

基礎(chǔ)胰島素被用來提供充足的基礎(chǔ)胰島素水平，以保證患者在夜間等非進(jìn)餐時間的血糖接近正常水平，臨床上可以通過中效胰島素NPH提供，患者通常要在清晨及睡前各注射一次，也可以通過長效胰島素類似物（地特胰島素、甘精胰島素）來提供，患者通常每天只需要注射一次?；A(chǔ)胰島素的劑量通常是根據(jù)指血檢測空腹血糖來調(diào)整。對1型糖尿病臨床試驗所進(jìn)行的薈萃分析已表明，與NPH相比，長效胰島素類似物所帶來的額外的HbA1c降幅很有限（＜0.1%），不過夜間和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險有所降低。嚴(yán)重低血糖定義為需要他人幫助的低血糖事件。目前尚不清楚長效胰島素類似物所帶來的這些較小的優(yōu)勢是否值得花費(fèi)更高的費(fèi)用去替代NPH。新型的長效胰島素制劑已經(jīng)獲批或正在審批之中，如正在審批的德谷胰島素（德谷胰島素已在2015年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)）及新近獲批的U-300甘精胰島素，它們分別可提供持續(xù)時間更長、穩(wěn)定性更好或濃度更高的胰島素，以便用于較大劑量的治療。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)支持其在血糖控制方面具有非劣效性，但無明顯優(yōu)勢。這些新型基礎(chǔ)胰島素制劑較高的價格仍是妨礙其廣泛應(yīng)用的巨大障礙。

圖1 不同胰島素制劑作用特點

胰島素泵可以連續(xù)不斷地給予短效胰島素或速效胰島素類似物（后者更好），為1型糖尿病患者提供基礎(chǔ)胰島素治療（圖2）。胰島素泵治療的一大公認(rèn)優(yōu)勢是給藥的連續(xù)性，通過導(dǎo)管給予胰島素的深度和位置完全相同，導(dǎo)管通常每3天更換1次。此外，在需要時，可隨時對基礎(chǔ)輸送速度進(jìn)行調(diào)整，以匹配1天之內(nèi)胰島素的需要，然而，如果胰島素泵的持續(xù)給藥有意或無意中斷超過4～6個小時，則存在代謝控制迅速惡化的危險，包括酮癥酸中毒。

（2）餐時胰島素

采用注射或胰島素泵給予餐時胰島素被用于控制進(jìn)餐或零食后的血糖波動。根據(jù)患者的進(jìn)餐量及食物成分、預(yù)期活動量和血糖水平來對劑量進(jìn)行調(diào)整，血糖水平可通過指血血糖檢測或動態(tài)血糖監(jiān)測來獲得，通常需要監(jiān)測餐前（包括空腹）、餐后和睡前的血糖，以指導(dǎo)用量調(diào)整。

臨床應(yīng)用中需要確定合適的餐前給藥時間，以保證胰島素作用峰值與患者進(jìn)食后的血糖峰值相匹配。普通人胰島素在注射后30～45分鐘開始起效，峰值效應(yīng)大約出現(xiàn)在注射后120分鐘，故應(yīng)在餐前30～45分鐘給藥。新型的速效胰島素類似物起效更快，作用持續(xù)時間明顯縮短（圖1），故可在進(jìn)餐時即刻注射，使用更為方便。盡管比較普通人胰島素與速效胰島素類似物的臨床試驗的薈萃分析結(jié)果并不一致，但一般而言，速效胰島素類似物所帶來的額外的HbA1c降幅很有限（約0.09%），但嚴(yán)重低血糖和夜間低血糖的發(fā)生風(fēng)險顯著降低（分別降低20%和49%），在生活質(zhì)量和患者滿意度方面，不同的研究所得出的結(jié)果也不一致。

總體來說，與每日多次注射方案相比，胰島素泵可以使HbA1c水平稍微降低，患者生活質(zhì)量提高。但是，其在用藥劑量靈活性方面的微弱益處，并不如患者的個人偏好更重要，因為戴泵患者需要每天24小時佩戴，所以在應(yīng)用前需先征求患者意愿（喜歡多次注射還是佩戴胰島素泵）。

（3）其他

①吸入型胰島素 補(bǔ)充餐前大劑量胰島素的一種新的給藥模式是吸入型胰島素。2006年，第一種吸入型胰島素和吸入器獲批上市，但由于銷售不佳，廠家很快就主動撤市了。最近，一種新型吸入型胰島素和吸入器在2014年獲批，短期研究顯示，其與注射給藥方案相比，在降低HbA1c方面具有非劣性，但需要對肺功能進(jìn)行定期檢測。

②動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM） CGM技術(shù)是近年來的研究熱點，因為該技術(shù)可以提供連續(xù)的血糖數(shù)據(jù)，并且能夠發(fā)出警報，提醒患者高血糖或即將發(fā)生的低血糖，尤其是睡眠中的低血糖。使用胰島素泵或每天多次胰島素注射方案的臨床試驗表明，CGM可以改善1型糖尿病患者的血糖控制。

圖2 三種胰島素方案作用曲線圖示

③人工胰腺 新型胰島素泵（人工胰腺）則是將胰島素泵與CGM系統(tǒng)結(jié)合起來，CGM得到的血糖結(jié)果可傳至胰島素泵，并顯示于泵的顯示器上，但目前胰島素泵還不能根據(jù)血糖數(shù)據(jù)自動調(diào)整輸注方案，目前可以做到的是，當(dāng)監(jiān)測到血糖低于規(guī)定水平，胰島素泵可自動暫停輸注。更完美的人工胰腺應(yīng)該是能夠利用計算機(jī)程序，根據(jù)CGM獲得的數(shù)據(jù)來自動計算并調(diào)整胰島素輸注量，這對于1型糖尿病患者將會帶來巨大的改變，不僅是更好地控制高血糖和減少低血糖，還可以減少自我照護(hù)負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，但目前人工胰腺仍處在研發(fā)改進(jìn)中。因此，1型糖尿病患者的強(qiáng)化治療仍需要根據(jù)患者的多種因素來決定胰島素方案和用量，從而安全達(dá)到全天和長期血糖控制在理想范圍。

④胰島移植 胰腺全器官或胰島移植，至少可以暫時恢復(fù)正常血糖，這兩種治療需要進(jìn)行外科手術(shù)和放射或免疫抑制治療，加上供體有限，目前制約了其潛在應(yīng)用。胰腺移植通常在進(jìn)行腎臟移植時進(jìn)行，可以使大約90%受者的1型糖尿病獲得“血糖治愈”，在移植5年后，仍然有72%的受者不需要補(bǔ)充胰島素，并且HbA1c水平控制良好。胰島移植仍處于實驗階段，移植后1年時，可使66%的受者“血糖治愈”，但是，超過50%的受者在3年內(nèi)需要應(yīng)用外源性胰島素。

2型糖尿病

在過去的20年內(nèi)，降糖藥物的種類和數(shù)量大幅增加，這也促進(jìn)了指南及流程的不斷更新完善，為初級醫(yī)療臨床醫(yī)師提供幫助。一些指南已經(jīng)給出了相對規(guī)范的推薦意見，并且將費(fèi)用作為決策的一個重要考慮因素，而其他一些指南則規(guī)范性較弱，提供的是許多藥物的特點，而將治療的選擇留給臨床醫(yī)師。盡管近幾年已經(jīng)將更多的重點放在治療的“個體化”方面，但是，在指導(dǎo)藥物選擇方面，目前可用的數(shù)據(jù)仍然很少。盡管人們越來越多地認(rèn)識到2型糖尿病具有高度異質(zhì)性，會隨著時間的延長而改變，并且患者對不同藥物治療的療效反應(yīng)也不一致，但是，絕大多數(shù)2型糖尿病患者仍被視作具有同樣的潛在病理生理學(xué)機(jī)制而接受治療。正在進(jìn)行中的降低糖尿病血糖方法：療效比較（GRADE）研究，是第一項以頭對頭的比較方式、對在二甲雙胍的基礎(chǔ)上添加主要類型的降糖藥物的綜合療效比較研究，在GRADE結(jié)果公布之前，臨床醫(yī)師必須基于不充分的證據(jù)庫，作出自己的選擇。

盡管2型糖尿病的照護(hù)可能與1型糖尿病的照護(hù)一樣復(fù)雜，也需要一個團(tuán)隊，但是，現(xiàn)實中的2型糖尿病臨床照護(hù)絕大部分是由非?？漆t(yī)師來提供，這在一定程度上是因為糖尿病?？漆t(yī)生數(shù)量與龐大的2型糖尿病患者人數(shù)實在難以匹配。當(dāng)患者病情復(fù)雜程度超出初級醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)醫(yī)生的能力時，應(yīng)該考慮將其轉(zhuǎn)診至糖尿病?？漆t(yī)生，這常常發(fā)生在需要對胰島素方案進(jìn)行調(diào)整或患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥的時候。

可以預(yù)見，隨著時間的推移，將HbA1c維持在7%以下的愿望與2型糖尿病進(jìn)行性代謝功能障礙的現(xiàn)實并存，這勢必導(dǎo)致對越來越復(fù)雜的藥物治療方案的需求增加。與糖尿病預(yù)防計劃（DPP）中被證實能夠有效預(yù)防糖尿病的生活方式干預(yù)相似，旨在減輕體重和增加體力活動的生活方式干預(yù)也被證實可有效改善2型糖尿病患者的血糖控制，減少對藥物治療的需求。

表4列出了臨床常用的2型糖尿病降糖藥物。所有藥物都有各自的優(yōu)缺點，臨床醫(yī)生需要在不同種類的藥物以及同類藥物中的各個藥物之間進(jìn)行選擇。不管選擇何種藥物，早期和積極治療均有良好的證據(jù)支持，目的是在β細(xì)胞功能發(fā)生進(jìn)一步衰退之前，改善血糖。研究已經(jīng)證實，積極降糖（最常應(yīng)用的是胰島素）可以改善胰島素分泌，并且可以使藥物需求延緩數(shù)年。

（1） 二甲雙胍 首選藥物通常為二甲雙胍?；诙纂p胍降低血糖的有效性、悠久的臨床應(yīng)用歷史、已經(jīng)獲得證實的安全性，以及其基本不會引起低血糖、可減輕體重和花費(fèi)較低等優(yōu)勢，該藥被多個指南列為2型糖尿病治療的首選藥物。盡管多數(shù)專家同意這一選擇，但事實上，與其他可用的藥物相比，令人信服的、支持二甲雙胍作為首選的直接證據(jù)很少。例如，在中國，對攝入高碳水化合物飲食患者特別有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，常常被用作治療首選。推薦在診斷時或接近診斷2型糖尿病時，就開始應(yīng)用二甲雙胍，同時還要進(jìn)行旨在減輕體重的生活方式干預(yù)。假如沒有禁忌證或出現(xiàn)患者不耐受性的情況，通常在2型糖尿病的整個治療過程中，都應(yīng)持續(xù)應(yīng)用二甲雙胍。

通常需要在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，選擇應(yīng)用第二種藥物，以維持目標(biāo)HbA1c水平，對第二種藥物的選擇，目前意見更不統(tǒng)一。已經(jīng)進(jìn)行的療效比較研究很少，已經(jīng)完成的研究也是相對短期的研究，通常為6～12個月。此外，與較老的治療藥物的研究相比，對最近研發(fā)的藥物所進(jìn)行的臨床研究常常是在最近發(fā)病和起始HbA1c水平較低的研究隊列中進(jìn)行的。因此，對以往的和最近的研究以及對藥物降低血糖的相對有效性進(jìn)行直接比較，是非常困難的。最后，對于新藥的批準(zhǔn)，F(xiàn)DA僅要求HbA1c水平輕度降低（降幅≥0.5%），而不是要求證實并發(fā)癥風(fēng)險減少（僅胰島素、磺脲類、二甲雙胍顯示出并發(fā)癥發(fā)生危險降低）。證實降低血糖有效性這一相對較低的門檻，已經(jīng)促使許多新的、降糖效果相對弱的藥物種類和藥物得以研發(fā)和獲批，其中一些藥物在臨床應(yīng)用中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)存在安全性問題。FDA也已經(jīng)要求對新的糖尿病藥物進(jìn)行上市后研究，以評估它們的心血管安全性。

表4.2型糖尿病常用降糖藥物匯總

在上文所提及的證據(jù)基礎(chǔ)不充分的情況下，臨床醫(yī)生們?nèi)匀恍枰谏罘绞礁深A(yù)和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，選擇加用第二種藥物，這種選擇不僅應(yīng)基于藥物的降糖效力，還需要考慮其他因素，如有效降糖的持續(xù)時間、安全性、不良反應(yīng)、患者耐受性和接受程度。最后，還應(yīng)當(dāng)考慮這些藥物的花費(fèi)，特別是在糖尿病流行的人力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越來越重的中低收入國家。各類藥物的優(yōu)缺點見表4。

（2） 胰島素和磺脲類 這是兩類臨床應(yīng)用時間最長的降糖藥物，大多數(shù)關(guān)于血糖控制對并發(fā)癥有益的長期研究數(shù)據(jù)都來自于這兩類藥物，并且它們已被公認(rèn)為屬于最有效的降糖藥物（表4）。雖然胰島素往往被用作最后的手段，但是，由于其具有可預(yù)期的控制所有血糖水平的能力、誘導(dǎo)糖尿病緩解的能力，因此，在2型糖尿病的治療過程中，應(yīng)提早考慮使用胰島素。雖然需要考慮應(yīng)用胰島素所引起的嚴(yán)重低血糖的危險，但在2型糖尿病患者中，此類事件的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于1型糖尿病患者。對于許多患者，特別是在他們的臨床病程早期，簡單的每日1次注射方案（圖3）常常已經(jīng)足夠控制血糖達(dá)標(biāo)。

（3） 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類（TZDs）可激活過氧化物酶體增殖物激活受體（主要為γ受體）。曲格列酮最早被引入市場，后因雖相對罕見（約1/20000例患者）但非常嚴(yán)重的肝衰竭而被迫撤市。盡管其后入市的兩種TZDs 羅格列酮和吡格列酮不伴有肝臟損害，但羅格列酮與CVD風(fēng)險增加相關(guān)，吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險增加相關(guān)。然而，最近有研究提示這種危險并不存在。盡管如此，但由于對這兩種藥物潛在風(fēng)險的擔(dān)憂，臨床應(yīng)用已經(jīng)大幅減少，尤其是羅格列酮。TZDs所共有的、確切的不良反應(yīng)包括液體潴留、充血性心力衰竭和骨丟失，這也限制了其臨床應(yīng)用。

圖3 三種胰島素每日一次方案對比

（4） 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 人體自身分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有潛在的多重益處，包括血糖依賴的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空等，這些效果的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致人們投入大量精力去研發(fā)可以抵抗二肽基肽酶-4作用而避免在體內(nèi)被快速降解的類似物。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用目前可供使用的注射型GLP-1受體激動劑，可使HbA1c水平大約降低1%。GLP-1受體激動劑的額外益處還包括不會發(fā)生低血糖、減輕體重（約2～3kg）。與這些益處相抵的是需要注射給藥、臨床研究時間較短、惡心嘔吐和腹瀉的發(fā)生率高（尤其是在初始治療時）以及費(fèi)用高。體重減輕可部分歸因于胃腸道不良反應(yīng)。目前還不能確定哪些患者更適合應(yīng)用GLP-1受體激動劑治療，而且人們已經(jīng)對潛在的胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險增加產(chǎn)生擔(dān)憂，盡管仍缺乏令人信服的證據(jù)。

（5） 二肽基肽酶-4抑制劑 抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）可增加內(nèi)源性GLP-1水平，雖然不及應(yīng)用GLP-1受體激動劑所達(dá)到的水平。DPP-4抑制劑還可降低胰高血糖素水平，增加抑胃多肽水平，但是，僅可使HbA1c降低0.6%～0.8%。盡管DPP-4抑制劑降低血糖的作用相對較弱且花費(fèi)較高，但該類藥物已經(jīng)成為臨床上最熱門的藥物之一，這可能是因為它們對體重不會產(chǎn)生不良影響，且不伴有低血糖或者其他一些麻煩的臨床不良反應(yīng)，僅僅會因腎功能減退而需要對劑量進(jìn)行調(diào)整（利格列汀除外）。研究已經(jīng)表明，除了應(yīng)用沙格列汀可使因充血性心力衰竭住院風(fēng)險增加，其他DPP-4抑制劑均未使CVD增加。DPP-4抑制劑的CVD獲益也未被證實。

（6） 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑是最新被批準(zhǔn)的降糖藥物種類。這類藥物通過阻止近端腎小管的葡萄糖重吸收來增加尿糖排泄，其降糖效果受到運(yùn)至近端腎小管的葡萄糖量及葡萄糖重吸收受抑制程度的限制?？深A(yù)見的是，它們的作用相對較弱，僅使HbA1c水平降低0.6%～0.8%。SGLT-2抑制劑不會引起低血糖，通常不影響體重，并且還可能具有使血壓小幅降低的益處。盡管SGLT-2抑制劑顯然不會引起足夠的滲透性利尿而導(dǎo)致顯性脫水，但它們?nèi)耘c泌尿生殖道霉菌感染和尿路感染風(fēng)險升高相關(guān)。該類藥物還可使2型糖尿病患者及超說明書用藥的1型糖尿病患者面臨酮癥酸中毒的風(fēng)險。

結(jié)論

盡管2型糖尿病的流行已經(jīng)導(dǎo)致糖尿病管理的社會負(fù)擔(dān)大幅增加，但糖尿病前期或糖尿病個體的預(yù)后已得到了顯著改善。針對導(dǎo)致目前2型糖尿病流行的潛在環(huán)境因素，相應(yīng)的政策和措施已被制定，但仍需要更全面地落實。對于糖尿病及糖尿病高危人群而言，近年來對其他危險因素的管理也得到了提高，這使得糖尿病人群的腎臟疾病和CVD發(fā)生率在過去十年間得到大幅降低。然而，這種好現(xiàn)象在與糖尿病大流行的博弈中孰勝孰負(fù)仍未可知，因此，不論是個體還是國家，都應(yīng)當(dāng)盡可能做好糖尿病的一級和二級預(yù)防，而如何普及規(guī)范防治和讓公眾能夠負(fù)擔(dān)得起防治的費(fèi)用，這些都是今后需要解決的問題。

（徐赫男 編譯）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.02.10