張明亮，沈玉華，王環(huán)宇，殷實，李大鵬，王立恒

替格瑞洛與氯吡格雷序貫治療對STEMI急診PCI患者血小板聚集率及MACE的影響

張明亮1，沈玉華2，王環(huán)宇1，殷實1，李大鵬1，王立恒1

目的 探討行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者替格瑞洛與氯吡格雷序貫治療對血小板聚集率及主要不良心血管事件（MACE）的影響。方法 選擇2012 年2月～2015年3月黑龍江佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治急性STEMI并行急診PCI治療的患者92例，隨機(jī)分為替格瑞洛組（n=30）、氯吡格雷組（n=30）與序貫治療組（n=32）3組。替格瑞洛組給予替格瑞洛口服；氯吡格雷組給予氯吡格雷口服；序貫治療組先給予替格瑞洛口服，7 d后更改為氯吡格雷口服。檢測急診PCI術(shù)前及術(shù)后2 h、24 h、7 d及30 d時血小板聚集率，并觀察患者30 d內(nèi)MACE及出血事件的發(fā)生率。結(jié)果 3組患者急診PCI術(shù)后血小板聚集率較術(shù)前均明顯下降（P＜0.05）；在術(shù)后2 h、24 h、7 d時間點替格瑞洛組血小板聚集率與氯吡格雷組比較下降更明顯（P＜0.05）；在術(shù)后2 h、24 h、7 d、30 d時間點序貫治療組與替格瑞洛組血小板聚集率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；替格瑞洛組與序貫治療組30 d內(nèi)MACE事件發(fā)生率均低于氯吡格雷組（P＜0.05）；住院期間3組出血事件發(fā)生率差異無顯著性（P＞0.05）。結(jié)論 STEMI患者行急診PCI術(shù)前應(yīng)用替格瑞洛抗血小板治療，可顯著抑制血小板聚集，降低30 d 內(nèi)MACE事件且不增加出血風(fēng)險；STEMI患者PCI術(shù)一周后口服氯吡格雷替代替格瑞洛具有與替格瑞洛同樣的療效。

急性心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；主要心血管不良事件，血小板聚集率

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊纖維帽發(fā)生破裂、血管壁膠原暴露、誘發(fā)血小板激活、粘附、聚集、釋放，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)急性血栓形成、冠狀動脈血流中斷，心肌發(fā)生缺氧、缺血性壞死。血小板的激活、聚集、粘附是STEMI發(fā)生的始動因素和STEMI發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前治療STEMI最主要的手段，直接冠狀動脈（冠脈）PCI術(shù)能開通堵塞冠脈，恢復(fù)冠脈血流，是STEMI首選的治療策略［1］。新版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中指出，STEMI患者在急診冠狀動脈PCI術(shù)前盡早使用負(fù)荷劑量的ADP受體拮抗劑抑制血小板聚集以減少急性支架內(nèi)血栓形成（ST），推薦ADP受體拮抗劑包括：替格瑞洛、氯吡格雷、普拉格雷［2］。2012 年AHA/ACCF發(fā)布的《急性ST段抬高型心肌梗死管理指南》中推薦替格瑞洛是可與氯吡格雷并列使用的抗血小板聚集藥物［3］。替格瑞洛是新一代的ADP受體拮抗劑，與氯吡格雷不同需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化產(chǎn)生藥物活性，替格瑞洛藥物本身既有活性，不需要肝臟轉(zhuǎn)化，直接作用于P2Y12受體［4］。本研究比較替格瑞洛和氯吡格雷在STEMI行急診PCI術(shù)前及術(shù)后不同時間點對血小板聚集率影響，對比單純替格瑞洛治療與替格瑞洛、氯吡格雷序貫治療30 d內(nèi)主要不良心臟事件（MACE）發(fā)生率，進(jìn)一步探討序貫治療的有效性及安全性，為STEMI的治療提供更多參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2012年2月～2015年3月于黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的明確診斷的STEMI并行急診PCI治療的患者92例，其中男性53例，女性39例。隨機(jī)分成替格瑞洛組30例，氯吡格雷組30例，序貫治療組32例。STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性胸痛持續(xù)時間≥30 min；②體表心電圖連續(xù)2個導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞0.2 mV并有動態(tài)改變；③肌鈣蛋白呈陽性［5］。同時具備兩條以上診斷為STEMI；排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染患者；②嚴(yán)重心力衰竭或心源性休克患者；③嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；④腦卒中病史＜6個月者；⑤罹患惡性腫瘤及出血性疾病患者；⑥肺栓塞、外周血管栓塞患者。急診PCI的標(biāo)準(zhǔn)：①STEMI發(fā)病在12 h 內(nèi)；②冠狀動脈造影示梗死相關(guān)動脈100%閉塞或伴有血栓的次全閉塞病變；③病變近端血管無明顯彎曲，梗死相關(guān)血管直徑≥2 mm；④沒有抗凝、抗血小板禁忌。

1.2研究方法 三組患者術(shù)前常規(guī)給予β受體阻滯劑、他汀類藥物及ACEI口服，入院即刻給予拜阿司匹林300 mg口服。替格瑞洛組與序貫治療組術(shù)前給予替格瑞洛（阿斯利康生產(chǎn)）180 mg口服，替格瑞洛組術(shù)后給予90 mg 2/日，序貫治療組術(shù)后7 d內(nèi)給予90 mg 2/日，7 d后給予氯吡格雷75 mg 1/日，氯吡格雷組術(shù)前給予氯吡格雷（賽諾菲制藥公司生產(chǎn)） 600 mg口服，其后75 mg 1/日，三組均給予雷貝拉唑20 mg口服1/日。術(shù)中血栓負(fù)荷較重的病變采用美敦力（美國）生產(chǎn)的Export AP血栓抽吸導(dǎo)管反復(fù)進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸。進(jìn)行充分的血栓抽吸和冠狀動脈預(yù)擴(kuò)張后植入雷帕霉素藥物洗脫支架。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血小板聚集率測定 三組分別于急診PCI術(shù)前及急診PCI術(shù)后2 h、24 h、7 d、30 d測定血小板聚集率，三組抽取靜脈血離心后應(yīng)用濃度為5μmol/L二磷酸腺苷（ADP）作為誘導(dǎo)劑［6］，使用SC-2000血小板聚集測試儀（北京賽科希德科技公司生產(chǎn)）進(jìn)行血小板聚集率測定；觀察30 d內(nèi)MACE ［包括心源性猝死、急性支架內(nèi)血栓形成、缺血誘導(dǎo)的靶血管血運(yùn)重建（TVR）、急性心肌再梗］發(fā)生率。

1.3.2治療期間出血事件評價標(biāo)準(zhǔn) 出血并發(fā)癥的定義采用出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）統(tǒng)一的出血標(biāo)準(zhǔn)定義［7］。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 19.1統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，三組計量指標(biāo)比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用百分率表示，三組率的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料比較 三組在年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙史比較差異無顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.2急診PCI術(shù)前后血小板聚集率的變化 氯吡格雷組術(shù)后2 h、24 h、7 d及30 d血小板聚集率較術(shù)前均明顯下降，差異有顯著性（P＜0.05），術(shù)后7 d與30 d時血小板聚集率比較差異無顯著性（P ＞0.05）；替格瑞洛組術(shù)后2 h、24 h、7 d及30 d血小板聚集率較術(shù)前均明顯下降，差異有顯著性（P＜0.01），術(shù)后24 h、7 d與30 d時血小板聚集率比較差異無顯著性（P＞0.05）。在2 h、24 h、7 d時間點與氯吡格雷組比較替格瑞洛組血小板聚集率下降更明顯，差異有顯著性（P＜0.05）；序貫治療組術(shù)后2 h、24 h、7 d及30 d血小板聚集率較術(shù)前均明顯下降，差異有顯著性（P＜0.01），在2 h、24 h、7 d、30 d時間點與替格瑞洛組比較序貫治療組血小板聚集率差異無顯著性（P＞0.05）；在30 d時間點三組血小板聚集率比較差異無顯著性（P＞0.05）（表2）。

2.3主要心血管嚴(yán)重不良事件（30 d內(nèi)）的發(fā)生率 30 d內(nèi)替格瑞洛組主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率較氯吡格雷組明顯減少（χ2=10.83，P＜0.01）；替格瑞洛組與序貫治療組比較MACE事件發(fā)生率無差異（χ2=3.67，P ＞0.05）（表3）。

2.4出血及不良反應(yīng)評價 三組治療期間均未發(fā)生血小板減少及嚴(yán)重的大出血，替格瑞洛組在治療期間出現(xiàn)3例出血事件，牙齦出血2例，鼻出血1例，發(fā)生率為10.0%；氯吡格雷組治療期間共出現(xiàn)2例出血事件，牙齦出血1例，鼻出血1例，發(fā)生率為6.7%；序貫治療組在治療期間出現(xiàn)3例出血事件，牙齦出血1例，鼻出血2例，發(fā)生率為9.4%；三組比較差異無顯著性（P＞0.05）。

表1　三組患者一般臨床資料比較（%）

表2　三組患者術(shù)前、術(shù)后2 h、24 h、7 d、30 d血小板聚集率%比較（±s）

表2　三組患者術(shù)前、術(shù)后2 h、24 h、7 d、30 d血小板聚集率%比較（±s）

組別　替格瑞洛組（n=30）　氯吡格雷組（n=30）　序貫治療組（n=32）　P值PCI術(shù)前　73.93±11.03　74.13±10.64　75.46±12.32　0.523術(shù)后2 h　37.13±8.62　59.41±9.27　39.28±9.28　0.007術(shù)后24 h　27.52±7.43　45.68±8.15　29.41±9.56　0.032術(shù)后7 d　26.61±8.54　29.52±9.28　28.17±9.31　0.083術(shù)后30 d　27.59±9.26　30.13±8.24　28.38±10.35　0.076

表3　三組患者30 d內(nèi)MACE事件比較（%）

3 討論

STEMI是一種臨床急重癥，嚴(yán)重威脅人類健康。急診PCI是治療STEMI最有效的方法，為拮抗過度激活的血小板聚集常使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林做為急診PCI術(shù)前拮抗血小板聚集的標(biāo)準(zhǔn)用藥［8］，雖然氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療在臨床上應(yīng)用廣泛且療效明確，但氯吡格雷代謝相關(guān)基因多態(tài)性導(dǎo)致抗血小板效應(yīng)存在個體化差異，尤其是CYP2C19功能缺失基因的多態(tài)性導(dǎo)致機(jī)體對氯吡格雷低反應(yīng)性的主要原因［9］，研究表明冠狀動脈支架內(nèi)急性血栓形成及亞急性血栓形成與抗血小板藥物抵抗明顯相關(guān)［10］。2010年3月美國FDA在對“氯吡格雷的警示”中指出，在服用氯吡格雷的患者中，約2%～14%是氯吡格雷低反應(yīng)者，CYP2C19基因變異是原因之一。2010 年6月美國 （ ACC/AHA）針對FDA的警示發(fā)表聯(lián)合聲明強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)行的抗血小板治療指南仍是治療的基礎(chǔ)，同時應(yīng)進(jìn)行謹(jǐn)慎的臨床判斷，采用適當(dāng)方法判斷氯吡格雷反應(yīng)的變異。

替格瑞洛為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，藥物本身即為活性前體，不依賴肝臟CYP450酶途徑代謝，口服吸收后可直接發(fā)揮拮抗作用，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速，血小板抑制作用更強(qiáng)［11］。PLATO（Platelet Inhibition and Patient Outcomes，血小板抑制和患者轉(zhuǎn)歸）試驗比較替格瑞洛和氯吡格雷的效果差異，此研究表明STEMI中替格瑞洛具有比氯吡格雷更佳的療效，替格瑞洛可明顯降低STEMI患者主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率，但并不增加大出血風(fēng)險［12，13］，PLATO研究的遺傳學(xué)亞組分析表明，無論CYP2C19基因是否存在變異，替格瑞洛組在降低MACE發(fā)生率方面均優(yōu)于氯吡格雷組［14］，ON-SET/OFFSET研究顯示口服替格瑞洛后30 min血小板聚集抑制率明顯高于氯吡格雷，給予負(fù)荷劑量的替格瑞洛比氯吡格雷起效更快，大約在2 h左右血小板抑制的程度最高［15］。

本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組術(shù)后2 h、24 h、7 d及30 d血小板聚集率較術(shù)前明顯下降，但在24 h、7 d及30 d時間點血小板聚集率對比差異無顯著性（P＞0.05），表明替格瑞洛在2～24 h內(nèi)拮抗血小板聚集作用即達(dá)高峰，與ON-SET/OFFSET研究相吻合；在2 h、24 h時間點與氯吡格雷組比較替格瑞洛組血小板聚集率下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），本研究表明替格瑞洛具有更快、更高效的抑制血小板聚集的作用，但在7 d、30 d時間點兩組血小板聚集率差異無顯著性（P＞0.05）。有研究表明PCI術(shù)后24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓形成與早期“抗血小板藥物抵抗”有關(guān)，在本研究里30 d內(nèi)MACE事件發(fā)生率替格瑞洛組明顯低于氯吡格雷組，差異有顯著性（P ＜0.05），其中在替格瑞洛組無急性支架內(nèi)血栓事件出現(xiàn)，而氯吡格雷組有2個急性支架內(nèi)血栓事件形成，表明替格瑞洛比氯吡格雷在STEMI早期能更高效地抑制血小板聚集，有效降低支架內(nèi)急性血栓發(fā)生；序貫治療組在7 d后由替格瑞洛替換為氯吡格雷，在30 d時間點血小板聚集率與替格瑞洛組比較差異無顯著性（P＞0.05），30 d內(nèi)MACE事件發(fā)生率與替格瑞洛組比較差異無顯著性（P＞0.05），表明30 d內(nèi)采用替格瑞洛與氯吡格雷序貫治療方案可以達(dá)到與單純口服替格瑞洛相同的治療效果。三組在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重的出血事件及明顯的血小板減少，三組在出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，對于STEMI行急診PCI治療患者術(shù)前給予負(fù)荷劑量的替格瑞洛，能夠有效抑制血小板聚集，降低支架內(nèi)急性及亞急性血栓事件，明顯降低30 d內(nèi)主要不良心血管事件且不增加出血風(fēng)險。由于替格瑞洛為上市新藥，價格昂貴，許多地區(qū)未納入醫(yī)保用藥范圍，院外難以購買，采用替格瑞洛與氯吡格雷序貫用藥方式可降低患者治療費(fèi)用、提高服藥依從性，療效滿意，本研究由于樣本量的限制序貫治療方式的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步研究。

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本文編輯：田國祥

Influence of sequential therapy of ticagrelor and clopidogrel on platelet aggregation rate and major adverse cardiovascular events in patients with STEMI undergone emergency PCI

ZHANG Ming-liang*，SHEN Yu-hua， WANG Huan-yu， YIN Shi， LI Da-peng， WANG Li-heng. *Department of Cardiology， Central Hospital of Jiamusi City， Jiamusi 154002， China.

ZHANG Ming-liang， E-mail： zml_1977@163.com

Objective To investigate the influence of sequential therapy of ticagrelor and clopidogrel on platelet aggregation rate （PAG） and major adverse cardiovascular events （MACE） in patients with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） undergone emergency PCI. Methods The patients with STEMI （n=92）were chosen from Feb. 2012 to Mar. 2015， and then randomly divided into ticagrelor group （given orally ticagrelor，n=30）， clopidogrel group （given orally clopidogrel， n=30） and sequential therapy group （given orally ticagrelor at first and clopidogrel after 7 d， n=32）. The changes of PAG were detected before PCI and after PCI for 2 h， 24 h， 7 d and 30 d， and incidence of MACE and bleeding events were observed within 30 d. Resutls After PCI， PAG decreased significantly in 3 groups （P＜0.05）. At the time points of 2 h， 24 h and 7 d after PCI， PAG decreased more significantly in ticagrelor group compared with clopidogrel group （P＜0.05）. At the time points of 2 h， 24 h， 7 d and 30 d， the difference in PAG had no statistical significance between sequential therapy group and ticagrelor group （P＞0.05）. The incidence of MACE within 30 d was lower in ticagrelor group and sequential therapy group than that in clopidogrel group （P＜0.05）. The incidence of bleeding events had no significant difference among 3 groups during hospitalization （P＞0.05）. Conclusion Before emergency PCI， anti-platelet therapy with ticagrelor applied in STEMI patients can significantly inhibit platelet aggregation， reduce MACE within 30 d， and cannot increase bleeding risk. Clopidogrel is orally given to STEMI patients for replacing ticagrelor 7 d after PCI has the same curative effect.

Acute myocardial infarction； Ticagrelor； Clopidogrel； Major adverse cardiovascular events；Platelet aggregation rate

R544.1

A

1674-4055（2016）03-0331-04

1154002 佳木斯，佳木斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科；2518104 深圳，深圳市第十人民醫(yī)院內(nèi)科

李大鵬，E-mail：99788560@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.22