方立本，周翠玲，趙珺，何興梅

硝苯地平控釋片聯(lián)合氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療老年頑固性單純收縮期高血壓臨床療效及安全性

方立本1，周翠玲1，趙珺1，何興梅1

目的 評價硝苯地平控釋片與氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合應用治療老年頑固性收縮期高血壓臨床療效、安全性。方法 入選2014年1月～2015年1月于武警甘肅總隊醫(yī)院內三科收治的老年頑固性單純收縮期高血壓患者120例，其中男性84例，女性36例，年齡60～84歲，平均（67.3±6.0）歲。依據入院順序采用隨機隊列插入法，將患者分為A組、B組、C組，每組40例。A組口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片，B組口服硝苯地平控釋片，C組氯沙坦鉀氫氯噻嗪片聯(lián)合硝苯地平控釋片治療。連續(xù)用藥3個月。治療前后檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、腎小球濾過率（eGFR）、血清胱抑素C（Cys C）、尿微量白蛋白（mALB）、記錄不良反應發(fā)生例數(shù)和評估療效。結果 3組患者通過年齡、性別、病程、合并癥、體質指數(shù)等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。在整個研究中有7例失去聯(lián)系，獲得A組38例、B組38例、C組37例的數(shù)據。C組顯效率高于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。C組總有效率高于A組和B組，數(shù)值為（92.1% vs. 73.7%）、（92.1% vs. 78.9%），差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。三組治療后較治療前血壓下降，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與A組治療后比較，B 組SBP和eGFR下降，CysC、mALB升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。C組治療后較A組和B組血壓下降，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。3組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。結論 硝苯地平控釋片聯(lián)合氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療老年頑固性單純收縮期高血壓較單藥治療，療效顯著、安全可靠。

高血壓；硝苯地平控釋片；氯沙坦鉀氫氯噻嗪；老年性高血壓；頑固性高血壓

我國高血壓發(fā)病率達18.8%，其中老年人發(fā)病率高達60%～80%［1］。調查顯示，心腦血管事件的發(fā)生與血壓控制效果有關，血壓的控制是高血壓疾病管理的核心。老年高血壓常表現(xiàn)為單純收縮期高血壓。頑固性高血壓（resistant hypertension，RH）是指在改善生活方式的基礎上，應用合理足夠劑量的3種降壓藥物（包括利尿劑）后，血壓仍未得到控制，或至少使用4種藥物才可控制血壓。RH約占高血壓總數(shù)的20%～30%，嚴重損害患者治療的依從性，可增加并發(fā)癥發(fā)生風險［2］。RH具體病因尚不清楚，可能與假性抵抗、不恰當?shù)纳罘绞?、?lián)合用藥、繼發(fā)性高血壓、高齡等因素有關。硝苯地平控釋片降低收縮壓效果較好，本研究評價了其與氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合應用治療老年頑固性單純收縮期高血壓臨床療效、安全性。

1 資料與方法

1.1研究對象和分組 入選2014年1月～2015年1月于武警甘肅總隊醫(yī)院內三科收治的老年頑固性單純收縮期高血壓患者120例，其中男性84例，女性36例，年齡60～84歲，平均（67.3±6.0）歲。納入標準：①臨床確診為單純收縮期高血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg，舒張壓（DBP）＜90 mmHg（1999 WHO/ISH高血壓指南）（1mmHg=0.133kPa）；②年齡≥60歲；③一般狀況尚可；④知情同意。排除標準：①身體一般狀況較差，長期臥床；②原發(fā)性腎功能損害，嚴重心、肝、腦等器質性疾病，嚴重系統(tǒng)性疾??；③白大衣性頑固性高血壓；④繼發(fā)性高血壓。依據入院順序采用隨機隊列插入法，將患者分為A組、B組、C組，每組40例。三組患者年齡、性別、病程、合并癥、體質指數(shù)等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

1.2方法 所有患者停用其他降壓藥物1周以上，作為引入期。A組：口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（杭州默沙東制藥有限公司生產，批號L001068），50 mg+12.5 mg/次，1/日。B組：口服硝苯地平控釋片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產，批號BJ14105），30 mg/次，1/日。C組：氯沙坦鉀氫氯噻嗪片聯(lián)合硝苯地平控釋片治療，劑量方法同A、B組。連續(xù)用藥3個月。同時遵醫(yī)囑，規(guī)律作息、清淡飲食、適量運動、保持心情舒暢。

1.3觀察指標 治療前后檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、腎小球濾過率（eGFR）、血清胱抑素C（Cys C）、尿微量白蛋白（mALB）、記錄不良反應發(fā)生例數(shù)。血壓測量：采用水銀血壓計測量，測量當日禁煙，上午8：00～10：00，安靜環(huán)境休息20 min，取坐位，統(tǒng)一測量右上肢血壓，肘部、心臟、血壓計在同一水平，連續(xù)測量3次，取均值。腎小球濾過率計算公式：eGFR （ml/min）=186×血清肌酐（mg/dl）—1.154×年齡（歲）—0.203×（0.742女性，1.000男性）。入選者禁食12 h后清晨靜脈抽血，測定Scr采用肌酸氧化酶法（試劑盒為寧波瑞源生物科技有限公司生產），Cys C采用乳膠增強免疫比濁法（試劑盒為寧波瑞源生物科技有限公司生產）。mALB測定：留取24 h尿計量總量，充分混勻后留取10 ml尿液送檢。mALB采用免疫比濁法（試劑盒為中生北控生物科技有限公司生產）。上述各生化指標均在全自動生化分析儀（BECKMAN COULTER，型號：AU5800）上進行測定。不良反應包括頭痛、頭暈、惡心、心慌、心悸、咳嗽、乏力、浮腫等。

1.4療效判定 參照《中國高血壓防治指南》［3］標準：①顯效：收縮壓達到正常范圍，且下降幅度≥20 mmHg，或收縮壓未達到正常范圍但下降幅度≥30 mmHg；②有效：收縮壓下降10～19 mmHg且達到正常范圍，或收縮壓未達到正常范圍但下降20～29 mmHg；③無效：未達到以上效果?？傆行?顯效率+有效率。

1.5統(tǒng)計學處理 數(shù)據采用SPSS 18.0軟件包處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1三組臨床療效比較 在整個研究中有7例失訪，獲得A組38例、B組38例、C組37例的數(shù)據。C組顯效率高于A組和B組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。C組總有效率高于A組和B組，數(shù)值為（92.1% vs. 73.7%）、（92.1% vs. 78.9%），差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表1）。

表1　三組血壓控制效果對比（n，%）

2.2三組檢測指標變化情況 三組治療后較治療前血壓下降，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與A組治療后比較，B組SBP和eGFR下降，CysC、mALB升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。C組治療后較A組和B組血壓下降，eGFR升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3不良反應發(fā)生情況 C組1例頭暈、惡心，對癥處理好轉，A、B兩組未見不良反應，三組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

3 討論

老年頑固性單純收縮期高血壓發(fā)生機制較復雜，前文提到假性抵抗、不恰當?shù)纳罘绞?、?lián)合用藥、繼發(fā)性高血壓、高齡都可能為影響因素，患者病程多較長、體質指數(shù)相對較高、收縮壓持續(xù)上升、三酰甘油水平較高、靶器官受損嚴重［4］，本次研究也證實了這一點。本研究中患者高血壓病程達到（16.8±10.0）年，體質指數(shù)達到（26.3±3.1）kg/m2，合并癥較多。張春梅等［5］研究對比了1367例RH、非RH患者也證實高血壓的病程、糖尿病、糖尿病腎病是RH的獨立危險因素，美國心臟協(xié)會RH指南指出，年齡、肥胖是RH的主要危險因素，且這些因素很難得到有效控制。越來越多的研究顯示，腎臟病變與頑固性高血壓關系密切，二者相輔相成，長病程、血壓控制不理想的患者，常合并腎功能不全，腎功能不全反過來又影響血壓控制［6］。脈壓差是反映血壓控制水平的重要指標，其水平越高，提示血壓控制難度越大，脈壓增大導致左室舒張功能減退、動脈順應性減退，從而導致收縮壓上升，舒張壓下降，還可能導致心肌肥厚，積極降低收縮壓，進而降低脈壓差對于預防相關并發(fā)癥發(fā)生具有重要意義［7］。

本研究顯示，硝苯地平控釋片聯(lián)合氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療老年頑固性單純收縮期高血壓療效較好，相較于單獨應用氯沙坦鉀氫氯噻嗪或硝苯地平控釋片，可有效降低收縮壓、脈壓差，治療后eGFR明顯上升，提示腎臟功能改善。硝苯地平控釋片采用獨特的控釋技術，通過調節(jié)鈣通道離子內流，降低小動脈平滑肌張力，可持續(xù)穩(wěn)定降壓，對于頑固性收縮期高血壓療效較好［8，9］。氯沙坦鉀氫氯噻嗪是一種ARB與利尿劑組合復方制劑，可調節(jié)內分泌、利尿。腎功能損傷減輕，有助于改善代謝與潴留，降低體內容量負荷，降低外周循環(huán)阻力，同時改善代謝，穩(wěn)定交感神經系統(tǒng)，起到降壓效果，降壓又有助于減輕高血壓所致腎靶器官損傷，兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用。

表2　三組治療前后血壓及生化指標水平對比

［1］ 中華醫(yī)學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心血管病預防指南［J］. 中華心血管病雜志，2011，39（1）：3-21.

［2］ 李衛(wèi)紅，羅晉. 硝苯地平控釋片聯(lián)合阿托伐他汀治療原發(fā)性高血壓102例臨床研究［J］. 實用臨床醫(yī)學，2010，11（4）：11-3.

［3］ 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010［J］.中華高血壓雜志，2011，19（8）：1-3.

［4］ 高平進，李華. 難治性高血壓診治對策［J］. 中國實用內科雜志，2012，32（1）：8-11.

［5］ 張春梅，張源明，朱新華. 新疆烏魯木齊地區(qū)維吾爾族與漢族難治性高血壓相關危險因素［J］. 中華高血壓雜志，2011，19（2）：159-62.

［6］ 張毅，李路濤，將若瑜. 硝苯地平聯(lián)合吲達帕胺對老年頑固性單純收縮期高血壓的臨床觀察［J］. 牡丹江醫(yī)學院學報，2014，35（2）：62-3.

［7］ 肖明生，尚峰，萬永峰. 硝苯地平控釋片聯(lián)合氯沙坦鉀氫氯噻嗪片或吲達帕胺治療老年頑固性單純收縮期高血壓療效比較及對腎功能的影響［J］. 中華高血壓雜志，2011，19（7）：611-5.

［8］ 周新騰，魏敏吉，石曉東，等. 硝苯地平控釋片體內外評價［J］. 中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30（7）：553-4.

［9］ 翟東利，鐘久昌. 硝苯地平聯(lián)合卡托普利治療原發(fā)性高血壓效果觀察［J］. 中國醫(yī)藥，2014，9（2）：153-5.

本文編輯：姚雪莉

Curative effect and safety of nifedipine controlled release tablets combining losartan potassium hydrochlorothiazide tablets on senile refractory isolated systolic hypertension

FANG Li-ben*， ZHOU Cui-ling，ZHAO Jun， HE Xing-mei. *Third Department of Internal Medicine， Hospital of Gansu General Unit， Chinese People's Armed Police， Lanzhou 730050， China.

FANG Li-ben， E-mail： fanglb2@sohu.com

Objective To review the curative effect and safety of nifedipine controlled release tablets combining losartan potassium hydrochlorothiazide tablets on senile refractory isolated systolic hypertension （ISH）. Methods The patients with senile refractory ISH （n=120， male 84， female 36， aged from 60 to 84， and average age=67.3±6.0） were chosen from Jan. 2014 to Jan. 2015. All patients were randomly divided into group A （given orally losartan potassium hydrochlorothiazide tablets）， group B （given orally nifedipine controlled release tablets） and group C （given orally nifedipine controlled release tablets combining losartan potassium hydrochlorothiazide tablets， each n=40）. After continuous treatment for 3 m， the levels of systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP）， glomerular filtration rate （GFR）， serum cystatin C （Cys C） and urinary micro albuminuria （U-mAlb） were detected， cases of reverse reactions were recorded and curative effect was reviewed before and after treatment. Results There was no statistical significance in difference of age， gender， disease course， complication and body indexes among 3 groups （all P＞0.05）. There were 7 cases missed during the whole study， so the data was get from 38 cases in group A， 38 in group B and 37 in group C. The obvious effective rate was higher in group C than that in group A or group B （all P＜0.05）. The totaleffective rate was higher in group C than that in group A （92.1% vs. 73.7%） or group B （92.1% vs. 78.9%， all P＜0.05）. After treatment， blood pressure decreased and GFR increased in 3 groups （all P＜0.05）. After treatment， SBP and GFR decreased， and CysC and U-mAlb increased in group B compared with group A （all P＜0.05）. After treatment， blood pressure decreased and GFR increased in group A compared with group A and group B （all P＜0.05）. The difference in incidence of adverse reactions had no statistical significance among 3 groups （all P＞0.05）. Conclusion The therapy of nifedipine controlled release tablets combining losartan potassium hydrochlorothiazide tablets has significant curative effect and is safe and reliable in treatment of senile refractory ISH.

Hypertension； Nifedipine controlled release tablets； Losartan potassium hydrochlorothiazide tablets；Senile hypertension； Refractory hypertension

R544.1

A

1674-4055（2016）03-0328-03

1730050 蘭州，武警甘肅總隊醫(yī)院內三科

方立本，E-mail：fanglb2@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.21