許晶晶，唐曉芳，姚懿，徐娜，張佳慧，馬元良，宋瑩，袁晉青

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冠心病研究

阿司匹林抵抗與環(huán)氧化酶-1、環(huán)氧化酶-2及血栓烷A2受體基因多態(tài)性相關(guān)性研究

許晶晶，唐曉芳，姚懿，徐娜，張佳慧，馬元良，宋瑩，袁晉青

目的： 探討冠心病二級預(yù)防中的阿司匹林抵抗現(xiàn)象，及其與環(huán)氧化酶-1（COX1）、環(huán)氧化酶-2（COX2）、血栓烷A2受體（TBXA2R） 基因多態(tài)性之間相關(guān)性。

方法：選取連續(xù)服用阿司匹林100 mg大于7天的冠心病患者2 881例，選擇符合阿司匹林抵抗標(biāo)準(zhǔn)的患者作為阿司匹林抵抗組（AR組），共166例；阿司匹林敏感的患者200例作為對照組。應(yīng)用花生四烯酸（AA）作誘導(dǎo)劑測定服藥后的血小板聚集功能。并采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性核酸內(nèi)切法（PCR-RFLP）檢測COX1、COX2、TBXA2R的基因多態(tài)性。

結(jié)果：阿司匹林抵抗的發(fā)生率約為5.76%（166/2 881）。三個(gè)基因共8個(gè)tagSNPs位點(diǎn)［COX1（rs3842788、rs4273915、rs7866582）；、COX2 （rs3218625）；TBXA2R（rs2238630、rs2238631、rs2238633、rs3786989）］野 生 型、雜合子及純合子的基因型頻率在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論：規(guī)律服藥的冠心病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率并不高。COX1、COX2以及TBXA2R基因單核苷酸多態(tài)性與阿司匹林抵抗的發(fā)生無明顯關(guān)系。

阿司匹林抵抗；多態(tài)性，單核苷酸；基因

Abstract

Objective： To explore aspirin resistance （AR） phenomenon in patients with coronary artery disease （CAD） for secondary prevention and to study the relationships between AR and COX1， COX2， TBXA2R gene polymorphisms.

Methods： A total of 2881 CAD patients taken aspirin （100 mg/day） in 7 consecutive days were enrolled. Among them， 2 groups were established as AR group， n=166 and Control group， n=200 aspirin sensitive patients. Platelet aggregation function was induced by arachidonic acid （AA）， COX1， COX2 and TBXA2R gene polymorphisms were examined by polymerase chain reaction-restricted fragment length polymorphisms （PCR-RFLP） method.

Results： The occurrence rate of AR was 5.76% （166/2881）. There were 8 tagSNPs locus in 3 genes as in COX1：（rs3842788）， （rs4273915）， （rs7866582）； in： COX2 （rs3218625）； in TBXA2R： （rs2238630）， （rs2238631）， （rs2238633），（rs3786989）. The frequencies of wild type， heterozygous genotype and homozygous genotype were similar between 2 groups.

Conclusion： The incidence rate of AR is not high in CHD patients with regular aspirin medication； single nucleotide gene polymorphisms of COX1， COX2 and TBXA2R have no obvious correlation to AR.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31：644.）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病作為我國居民致殘、致死的主要病因，每年大約造成70萬人死亡，約占全部死亡的四分之一?？顾ㄖ委熌茱@著降低因急性心血管事件造成的死亡，在冠心病的治療中起著至關(guān)重要的作用［1］。其中阿司匹林是冠心病二級預(yù)防中最重要的抗血小板藥物，其主要作用機(jī)制是通過不可逆抑制環(huán)氧化酶-1（COX1），阻斷花生四烯酸生成血栓烷A2（TXA2），從而抑制血小板聚集。心血管疾病高?；颊唛L期應(yīng)用阿司匹林能夠明顯降低心肌梗死、卒中、冠狀動脈旁路移植術(shù)及其他心血管事件的發(fā)生率。但是，部分患者雖規(guī)律服用阿司匹林，未產(chǎn)生應(yīng)有的抗血小板效果，也不能保護(hù)患者免于血栓并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)：不能使出血時(shí)間延長，也未能在體外抑制血小板聚集或抑制血小板TXA2的形成，人們將此現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗（AR）”。導(dǎo)致AR的原因和確切機(jī)制尚不十分明了，相關(guān)研究表明：AR可能與臨床因素，細(xì)胞因素和遺傳因素等有關(guān)。尤其是遺傳因素為近幾年AR發(fā)生機(jī)制中的研究熱點(diǎn)。然而，遺傳因素在AR發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用尚存爭議。本研究擬通過檢測阿司匹林作用通路上的COX1、環(huán)氧化酶-2 （COX2）及血栓烷A2受體（TBXA2R）的基因多態(tài)性，研究其與AR之間的關(guān)系，探討遺傳因素在AR中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：本研究入選2011-12至2015-02期間，在我院心內(nèi)科住院的冠心病患者2881例，冠心病的診斷符合2012年 美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布的穩(wěn)定型缺血性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影明確至少有一支冠狀動脈狹窄≥50%。所有患者均堅(jiān)持服用阿司匹林100 mg/d≥7 d。并收集患者臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、吸煙等病史，血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白值以及用藥情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有家族血液病史或明顯出血傾向；入院前1周有重大手術(shù)史；血小板計(jì)數(shù)＞450×109/L或＜100×109/L；血紅蛋白＜80 g/L ；骨髓增生異常綜合征、異性蛋白血癥患者；近1周使用鹽酸噻氯匹定、雙嘧達(dá)莫及其他非甾體抗炎藥，以及注射肝素或低分子肝素、應(yīng)用華法林等藥物者；對阿司匹林過敏者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

血小板功能檢測：抽取清晨空腹靜脈血2 ml，應(yīng)用3.2%檸檬酸鈉抗凝，應(yīng)用血栓彈力圖儀進(jìn)行血小板功能檢測（美國Haemonetics公司生產(chǎn)的HAEMONETICS TEG?5000 Thrombelastograph?Hemostasis Analyzer System）。分別以二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）為誘導(dǎo)劑測定血小板抑制率，血小板功能通過血小板聚集的百分?jǐn)?shù)表示，判定AA誘導(dǎo)的血小板抑制率≥70%為阿司匹林敏感，≤50%為AR。以上操作在2 h之內(nèi)完成。

基因多態(tài)性檢測：抽取患者外周靜脈血2～4 ml，應(yīng)用依地酸（EDTA）-K3抗凝，-20℃冷凍保存，提取外周血白細(xì)胞基因組DNA，-80℃保存DNA樣本（由北京華葉生物工程有限公司進(jìn)行協(xié)助完成），隨后進(jìn)行基因多態(tài)性檢測。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性核酸內(nèi)切法（PCR-RFLP）確定基因型，檢測3個(gè)基因（COX1、COX2、TBXA2R）共8個(gè)tagSNP位點(diǎn)：rs3842788、rs4273915、rs7866582；rs3218625；rs2238630、rs2238631、rs2238633、rs3786989（由上海天昊生物科技有限公司協(xié)助完成）。

1.3 分組

在2 881例冠心病患者中選擇符合AR標(biāo)準(zhǔn)的患者作為AR組共166例，選擇阿司匹林敏感的患者200例作為對照組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，臨床資料計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；不同組間基因型頻率的比較采用χ2檢驗(yàn)；回歸分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料對比（表1）

兩組間年齡、高脂血癥史、血小板計(jì)數(shù)及糖化血紅蛋白差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），其余基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 AR發(fā)生率

2 881例冠心病患者中，存在AR的患者共166例，AR發(fā)生率為5.76%。

2.3 相關(guān)性分析

將AR與基線資料中的各統(tǒng)計(jì)指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析，顯示高脂血癥病史是發(fā)生AR的影響因素（P=0.003），且高脂血癥病史是AR的保護(hù)因素（OR=0.391，95%可信區(qū)間：0.212～0.724）。其余基線資料各統(tǒng)計(jì)指標(biāo)與AR之間并未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

表1 兩組患者基線資料比較（±s）

注：AR：阿司匹林抵抗。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目　AR組 （n=166）　　對照組 （n=200）　P值年齡 （歲）　 58.59±11.35　57.29±9.86　0.017女性［例 （%）］　40 （24.1）　36 （18.0）　0.097收縮壓 （mmHg）　127.56±19.22　121.59±18.81　0.841舒張壓 （mmHg）　 77.59±11.73　 73.54±11.06　0.601心率 （次/min）　 73.30±12.21　 71.93±12.19　0.922體重指數(shù) （kg/m2）　26.25±3.19　26.23±3.15　0.869高血壓史［例 （%）］　103 （62.4）　112 （56.0）　0.128糖尿病史［例 （%）］　55 （33.3）　57 （28.5）　0.189高脂血癥史［例 （%）］　118 （71.5）　173 （86.5）　?。?.001卒中史［例 （%）］　18 （10.9）　16 （7.9）　0.172吸煙史［例 （%）］　112 （67.3）　144 （72.0）　0.814家族史［例 （%）］　34 （20.7）　46 （23.0）　0.561血小板計(jì)數(shù) （x109/L）　228.87±73.78　200.36±56.00　0.044血紅蛋白 （g/L）　140.63±16.27　142.53±15.53　0.237糖化血紅蛋白 （%）　6.47±1.36　6.37±1.19　0.027

2.4 基因多態(tài)性分析（表2）

表2 兩組8個(gè)tagSNP基因型頻率比較

共檢測3個(gè)基因的8個(gè)tagSNP位點(diǎn)，COX1 （rs3842788、rs4273915、rs7866582）；COX2 （rs3218625）；TBXA2R（rs2238630、rs2238631、rs2238633、rs3786989）。各位點(diǎn)在人群中的分布符合H-W平衡。8個(gè)tagSNP等位基因頻率分別為：rs3842788（G 91.5%，A 8.5%）、rs4273915（G 93.1%，C 6.9%）、rs7866582（A 92.6%，C 7.4%）、rs3218625（C 97.8%，T 2.2%）、rs2238630（T 80.8%，C 19.2%）、rs2238631（C 80.8%，T 19.2%）、rs2238633（A 53.5%，C 46.5%）、rs3786989（G 91.5%，C 8.5%），與對照組相 比，AR組8個(gè)tagSNP位點(diǎn)野生型、雜合子及純合子的基因型頻率在兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

阿司匹林應(yīng)用于臨床已有100余年的歷史，由于其能夠抑制血小板聚集和抑制血栓形成，而成為心腦血管疾病預(yù)防和治療的常用藥物，尤其在冠心病的治療中必不可少。然而，臨床應(yīng)用阿司匹林的過程中發(fā)現(xiàn)：不同患者應(yīng)用阿司匹林后所產(chǎn)生的血小板抑制作用并不相同，存在明顯的個(gè)體差異。部分患者即使規(guī)律服用適當(dāng)劑量的阿司匹林，仍不能避免血栓并發(fā)癥及缺血事件的發(fā)生，實(shí)驗(yàn)室檢測顯示：不能使出血時(shí)間延長，也未能在體外抑制血小板聚集或抑制血小板TXA2的形成，臨床上將應(yīng)用阿司匹林后未能產(chǎn)生應(yīng)有的抗血小板效果的現(xiàn)象定義為AR［3］。

AR的發(fā)生率在不同研究中差異較大，國內(nèi)外研究者曾報(bào)道［4～6］，AR發(fā)生率從5.0%～61.0%之間不等。本研究中，AR的發(fā)生率僅為5.76%，與既往研究結(jié)果類似，考慮在規(guī)律服用阿司匹林的患者中，確有少數(shù)患者出現(xiàn)AR，但發(fā)生率不高，這可能與各項(xiàng)研究的樣本量、選擇的患者群體以及服藥時(shí)間、依從性不同等因素相關(guān)。

AR的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前的研究顯示可能與下列因素相關(guān)：（1）細(xì)胞因素：阿司匹林通過抑制COX1減少TXA2生成，從而抑制血小板聚集，且阿司匹林對COX1的抑制作用較COX2高170倍。雖然小劑量阿司匹林能夠阻斷血小板COX1，但有核細(xì)胞產(chǎn)生的COX2為前列腺素H2的產(chǎn)生提供了另一條血小板激活替代途徑，而對于COX2過度表達(dá)的患者，阿司匹林的抗血小板聚集作用將受到顯著影響［7］；此外，血小板內(nèi)不依賴COX的前列腺素合成增加也可能與AR有關(guān)；（2）臨床因素：藥物吸收不良，藥物間相互作用，如與非甾體類抗炎藥聯(lián)用可降低阿司匹林的作用甚至導(dǎo)致AR；有研究認(rèn)為阿司匹林的抗血栓作用與劑量相關(guān)，但這一觀點(diǎn)未得到廣泛認(rèn)同［8］。此外其他因素，如年齡、性別、高脂血癥、兒茶酚胺水平增加等都被認(rèn)為與AR的發(fā)生相關(guān)；（3）遺傳因素：如環(huán)氧化酶基因多態(tài)性等。

多項(xiàng)研究顯示：AR的發(fā)生與基因多態(tài)性相關(guān)［9， 10］。COX1及TAX2是阿司匹林產(chǎn)生血小板抑制作用的直接通路，COX2也與阿司匹林抵抗的發(fā)生密切相關(guān)，故本研究選擇COX1、COX2及TBXA2R 3個(gè)基因作為阿司匹林抵抗基因相關(guān)研究的靶基因。COX1基因位于9q32-9q33.3上，包含11個(gè)外顯子共編碼576個(gè)氨基酸，COX1基因單核苷酸多態(tài)性可引起堿基替換及啟動子連接部位的變化，改變COX構(gòu)象，影響內(nèi)含子及外顯子的功能。Weng等［11］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，COX1中rs3842787位點(diǎn)突變與AR風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究通過Hapmap國際人類基因組單體型圖計(jì)劃數(shù)據(jù)庫，篩選出COX1基因中國人攜帶頻率大于5%的tagSNP共3個(gè)，分別為rs3842788、rs4273915、rs7866582。通過對這3個(gè)tagSNP野生型、雜合子突變及純合子突變情況進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)：3個(gè)tagSNP無論在AR組，還是在對照組，發(fā)生純合子突變的頻率都很低甚至為0，提示在中國冠心病人群中，COX1基因的上述3個(gè)位點(diǎn)發(fā)生基因突變的情況較為少見，并且上述3個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性可能并未參與中國冠心病人群AR的發(fā)生。

COX2基因定位于染色體1q25.2～q25.3區(qū)，包含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的COX2可以將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為組織胺2，組織胺2轉(zhuǎn)運(yùn)至血小板內(nèi)，可增加TXA2生成。COX2表達(dá)上調(diào)，被認(rèn)為與AR相關(guān)。COX2的SNP位點(diǎn)rs20417被認(rèn)為可能增加AR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。本研究篩選COX2基因中國人群攜帶頻率大于5%的tagSNP1個(gè)，為rs3218625。通過對rs3218625進(jìn)行基因多態(tài)性檢測發(fā)現(xiàn)，T等位基因的攜帶頻率僅為2.2%；AR組及對照組，TT純合子的發(fā)生率均為0。提示rs3218625這一位點(diǎn)在中國冠心病人群中發(fā)生基因突變的幾率十分微小，該基因突變可能與患者AR的發(fā)生無關(guān)。

TBXA2R屬于G蛋白耦聯(lián)受體，具有七次跨膜特征，內(nèi)生配體為血栓素A2和前列腺素H2。人類TBXA2R有兩種亞型：TPα和TPβ，分別由343個(gè)和407個(gè)氨基酸組成。TBXA2R基因位于第19號染色體，目前也有學(xué)者認(rèn)為其基因多態(tài)性可以對血小板功能產(chǎn)生影響［12］。本研究對TBXA2R基因的4個(gè)tagSNP位點(diǎn)進(jìn)行檢測，包括rs2238630、rs2238631、rs2238633及rs3786989。發(fā)現(xiàn)rs3786989 的C等位基因攜帶頻率較低；rs2238630 C等位基因、rs2238631 T等位基因，雖然攜帶頻率較高，但純合突變的發(fā)生率并不高；而rs2238633的C等位基因攜帶頻率達(dá)46.5%，純合突變的發(fā)生率在AR組可達(dá)21%，但在AR組與對照組，各基因型頻率間并未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究未發(fā)現(xiàn)中國冠心病人群TBXA2R基因上述4個(gè)tagSNP位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性與AR的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)。

目前，國內(nèi)外雖有部分研究發(fā)現(xiàn)COX1、COX2基因突變與AR的發(fā)生存在一定相關(guān)性［11］。但由于多數(shù)研究的樣本量少，研究結(jié)果并不一致，而TBXA2R的基因多態(tài)性與AR之間的關(guān)系，目前報(bào)道較少。AR受遺傳因素影響的作用機(jī)制尚未完全明確。本研究結(jié)果顯示：COX1、COX2及TBXA2R基因多態(tài)性與AR的發(fā)生并無明確相關(guān)性。這一結(jié)果與部分學(xué)者的研究結(jié)果存在差別。其原因可能與本研究入組的冠心病患者AR的發(fā)生率較低，符合AR標(biāo)準(zhǔn)的樣本量較少有一定關(guān)系；本研究選擇的SNP位點(diǎn)為人類基因組計(jì)劃篩選出的上述3個(gè)基因的tagSNP，與既往研究選擇的基因位點(diǎn)并不完全一致；此外，入選的樣本為中國漢族冠心病患者，研究對象也與既往研究存在不同，故研究結(jié)果存在一定差異，未來仍需進(jìn)一步開展大規(guī)模的前瞻性研究來探究AR發(fā)生的遺傳機(jī)制。

以往血小板功能檢測法光學(xué)比濁法準(zhǔn)備過程復(fù)雜，檢驗(yàn)過程耗時(shí)，可重復(fù)性差。本研究使用新型更易于操作的血栓彈力圖檢測血小板功能，該技術(shù)在血小板功能檢測方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，可測定血栓形成和溶解的動力學(xué)特性，可定量測定AA抑制率和ADP激活的血小板聚集對血凝塊形成的作用。2013 年JACC 更新關(guān)于服藥后血小板高反應(yīng)性定義的共識，加入了血栓彈力圖這項(xiàng)技術(shù)。目前血栓彈力圖在臨床實(shí)際中應(yīng)用已較為廣泛，但其相關(guān)研究證據(jù)還很少，尤其在AR方面更少。

本研究的局限性：本研究入選的存在AR的患者樣本量還較小，對研究結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響；另外，本研究應(yīng)用的血小板功能檢測方法與以往的部分研究存在差異，未來尚需擴(kuò)大樣本量，對本研究的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

結(jié)語：阿司匹林是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗血小板藥物，在冠心病二級預(yù)防中起到重要作用，然而臨床實(shí)際中存在的AR現(xiàn)象不容忽視。引起AR的機(jī)制十分復(fù)雜，如藥物劑量劑型、患者依從性、藥物之間相互作用等均參與了AR的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)中國漢族冠心病人群中，AR的發(fā)生率并不高，并且提供了關(guān)于COX1、COX2、TBXA2R基因單核苷酸多態(tài)性與AR之間未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)系的證據(jù)。但尚需進(jìn)一步作大規(guī)模、多中心的臨床研究，以了解AR與基因多態(tài)性之間的確切關(guān)系。

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（編輯： 常文靜）

Correlation Study Between Aspirin Resistance and COX1， COX2， TBXA2R Gene Polymorphisms in Patients With Coronary Artery Disease

XU Jing-jing， TANG Xiao-fang， YAO Yi， XU Na， ZHANG Jia-hui， MA Yuan-liang， SONG Ying， YUAN Jin-qing.
Department of Cardiology， Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital， CAMS and PUMC， Beijing （100037）， China
Corresponding Author： YUAN Jin-qing， Email： jqyuanfw@126.com

Aspirin resistance； Polymorphism， single nucleotide； Gene

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81470486）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

許晶晶 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向?yàn)楣谛牟〉目顾ㄖ委?Email：jxu1984@aliyun.com 通訊作者：袁晉青 Email：jqyuanfw@126.com

R54

A

1000-3614（2016）07-0644-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.006

（ 2016-02-15）