張昊綜述，吳永健審校

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綜述

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的進(jìn)展與未來

張昊綜述，吳永健審校

自經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）進(jìn)入臨床，主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）患者的治療發(fā)生了革命性的改變。過去，無外科主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)（SAVR）機(jī)會(huì)的患者只能選擇藥物治療或球囊擴(kuò)張術(shù)，現(xiàn)在TAVR已經(jīng)成為無傳統(tǒng)外科手術(shù)機(jī)會(huì)或高危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重AS患者的一種選擇。歐美國(guó)家開展了TAVR的注冊(cè)研究，定期發(fā)布年度報(bào)告，反映了既往TAVR的發(fā)展。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相繼報(bào)道了最終或階段性結(jié)果，進(jìn)一步肯定了TAVR的效果。然而TAVR的并發(fā)癥影響了手術(shù)的效果和患者的預(yù)后。我國(guó)的TAVR尚處起步階段，需要符合國(guó)人特點(diǎn)的自主設(shè)計(jì)瓣膜，在解決了上述問題后，TAVR定能成為醫(yī)師和患者治療AS更有力的武器。

綜述；主動(dòng)脈瓣狹窄；經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)；外科主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)；

過去半個(gè)世紀(jì)，外科主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)（SAVR）一直是嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，高齡伴有合并癥的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后恢復(fù)慢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少1/3嚴(yán)重AS的患者無法進(jìn)行SAVR，醫(yī)學(xué)界一直在探索創(chuàng)傷更小的導(dǎo)管技術(shù)。2002年Cribier等［1］完成了首例人類經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）。至今全球超過750個(gè)中心已完成30萬例TAVR。指南提出，無傳統(tǒng)外科手術(shù)機(jī)會(huì)或高危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重AS患者，如預(yù)期壽命大于1年，可行TAVR ，無手術(shù)機(jī)會(huì)患者推薦級(jí)別為I類B；高危手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者推薦級(jí)別為IIa類B。

1 注冊(cè)研究

歐美大國(guó)開展了TAVR的注冊(cè)研究（表1），定期發(fā)布年度報(bào)告。英、法、德于2007年開始TAVR注冊(cè)研究［2-4］。德國(guó)在歐洲發(fā)展最快，2013年手術(shù)量超過同期SAVR的手術(shù)量［4］。美國(guó)自2011年開展注冊(cè)研究［5］， 手術(shù)量后來居上，2014年超過英法德總和。

表1 各國(guó)TAVR注冊(cè)研究

2 臨床試驗(yàn)

近期幾個(gè)重要的臨床試驗(yàn)都報(bào)道了最終或階段性結(jié)果（表2）。Partner1旨在評(píng)估第一代球囊擴(kuò)張型瓣膜Sapien的效果，結(jié)果表明［6， 7］：TAVR應(yīng)用于無法行SAVR患者較保守治療帶來更大獲益；應(yīng)用于高危手術(shù)患者較SAVR效果相當(dāng)，試驗(yàn)后期患者的死亡率及中、重度瓣周漏的發(fā)生率較前明顯降低。CoreValve US試驗(yàn)旨在評(píng)估第一代自膨型瓣膜CoreValve的效果，結(jié)果表明［8， 9］：TAVR應(yīng)用于SAVR極高危患者可獲得較好的預(yù)后；應(yīng)用于中、高危外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者較SAVR組生存率更高。CHOICE試驗(yàn)為比較球囊擴(kuò)張型瓣膜和自膨型瓣膜的效果，采用第二代球囊擴(kuò)張型瓣膜Sapien XT對(duì)比自膨型瓣膜CoreValve，結(jié)果表明［10］：球囊擴(kuò)張型瓣膜和自膨型瓣膜預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NOTION試驗(yàn)中82%的患者為低?；颊撸⊿TS評(píng)分＜ 4）［11］，結(jié)果表明TAVR 與SAVR組預(yù)后相當(dāng)。

3 新一代瓣膜

3.1 球囊擴(kuò)張型瓣膜

研究人員不斷開發(fā)新一代瓣膜。第二代球囊擴(kuò)張型瓣膜Sapien XT嚴(yán)重血管并發(fā)癥及出血風(fēng)險(xiǎn)較Sapien顯著降低［12］。第三代球囊擴(kuò)張型瓣膜Sapien 3已獲FDA批準(zhǔn)，術(shù)后反流的發(fā)生率較Sapien XT顯著減低［13］。（圖1A）

自膨型瓣膜CoreValve、Evolut R（圖1B）是新一代自膨型瓣膜，具有可回收的特點(diǎn)，已獲FDA批準(zhǔn)，入組患者30天死亡率、卒中發(fā)生率、嚴(yán)重瓣周漏均為0［14］。Portico、ACURATE、CENTERA（圖1C、1D、1E）也即將進(jìn)入臨床，初期研究已驗(yàn)證其效果。

3.2 其他瓣膜釋放技術(shù)

Direct Flow為無金屬可回收瓣膜（圖1F），采取環(huán)膨脹模式，可有效降低瓣周漏發(fā)生率，Discovery研究入組患者 30天死亡率1%、卒中發(fā)生率5%；1年死亡率10%，死亡+卒中發(fā)生率15%，嚴(yán)重瓣周漏發(fā)生率0%［15］。Lotus采用獨(dú)特的機(jī)械膨脹模式（圖1G），自適應(yīng)性的外膜可封住任何小的殘余間隙， Lotus較CoreValve可減少死亡率及瓣周漏的發(fā)生率［16］。綜上，新一代的瓣膜具有可通過更小的鞘管，瓣周漏發(fā)生率降低，可回收等特點(diǎn)。

表2 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)各項(xiàng)臨床試驗(yàn)情況

圖1 各代、各型進(jìn)口瓣膜圖

4 并發(fā)癥與預(yù)后

TAVR發(fā)展中的關(guān)鍵一步是發(fā)現(xiàn)和處理并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并發(fā)癥和出血，較罕見的有冠狀動(dòng)脈阻塞、瓣環(huán)撕裂、亞急性心內(nèi)膜炎等。GARY注冊(cè)研究共錄入TAVR患者15 964例［17］，平均年齡81歲，平均STS評(píng)分5.0，定義嚴(yán)重并發(fā)癥為：手術(shù)當(dāng)天死亡、轉(zhuǎn)開胸手術(shù)、動(dòng)脈夾層、瓣環(huán)撕裂、需機(jī)械支持的低心排量，發(fā)生率為5%。危險(xiǎn)因素為：女性、術(shù)前紐約心臟協(xié)會(huì)心功能（NYHA） IV級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%、術(shù)前應(yīng)用靜脈強(qiáng)心藥、動(dòng)脈血管病變、高度鈣化。

4.1 卒中

ADVANCE試驗(yàn)中卒中發(fā)生率術(shù)后1天：1.4%，術(shù)后30天：3%，術(shù)后2年：5.6%［18］。急性腎損傷、嚴(yán)重血管并發(fā)癥、女性是早期卒中的危險(xiǎn)因素。目前已有幾種栓塞防護(hù)裝置進(jìn)入臨床試驗(yàn)［19］，Montage由分別放置在頭臂干和左頸總動(dòng)脈的兩個(gè)濾網(wǎng)組成，可收集術(shù)中的碎屑。Embol-X是放置在升主動(dòng)脈的濾網(wǎng)，以前應(yīng)用于開胸手術(shù)，現(xiàn)應(yīng)用于TAVR同樣可有效降低卒中的發(fā)生率。TriGuard也是放置在主動(dòng)脈弓的濾網(wǎng)，應(yīng)用該裝置的DEFLECT III臨床試驗(yàn)入組患者術(shù)后30天磁共振評(píng)估新發(fā)缺血病變：TriGuard組：11.5%，對(duì)照組：26.9%。TAVR術(shù)后抗栓藥物的選擇仍存在爭(zhēng)議，部分研究表明單抗在不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上減少了大出血風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 起搏器植入

患者的基線數(shù)據(jù)如術(shù)前右束支傳導(dǎo)阻滯，植入瓣膜直徑/左心室流出道直徑，更小的左心室舒張末期直徑，更小的房室間隔膜部長(zhǎng)度、瓣膜釋放位置過深是永久起搏器植入的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［20］。術(shù)后新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯是否需要永久起搏器仍有很大爭(zhēng)議。

4.3 急性腎損傷

急性腎損傷可能與TAVR術(shù)中對(duì)比劑的用量較大，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)急劇改變相關(guān)。Protect-TAVR試驗(yàn)表明RenalGuard系統(tǒng)可有效降低急性腎損傷的發(fā)生率［21］。

4.4 瓣周漏

瓣周漏是TAVR術(shù)常見的并發(fā)癥，即使輕度瓣周漏也可使術(shù)后1年的死亡率和再入院率增加［22］。發(fā)生瓣周漏最常見的原因依次為：支架流入道部分未完全貼合主動(dòng)脈瓣環(huán)，放置位置過低，患者自身主動(dòng)脈瓣環(huán)/植入瓣膜大小不匹配，Amplatzer血管封堵器是治療瓣周漏的一種方法。TAVR術(shù)中選擇合適大小的瓣膜尤為重要，瓣膜過小可導(dǎo)致瓣周漏及固定不良，過大則可能導(dǎo)致冠脈閉塞、房室傳導(dǎo)阻滯、二尖瓣損傷、主動(dòng)脈旁血腫、室間隔及主動(dòng)脈根部撕裂。

4.5 出血和血管并發(fā)癥

出血是TAVR主要并發(fā)癥之一，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了術(shù)中應(yīng)用肝素和比伐盧定出血的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示比伐盧定較肝素組大出血風(fēng)險(xiǎn)未降低［23］。血管并發(fā)癥是影響TAVR術(shù)后恢復(fù)的重要因素，CONTROL試驗(yàn)研究表明［24］，血管閉合器ProGlide較ProGlide發(fā)生血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更低。

4.6 瓣膜功能損傷

與SAVR術(shù)后瓣膜功能損傷類似，TAVR瓣膜也存在心內(nèi)膜炎、瓣膜結(jié)構(gòu)改變、瓣膜血栓等并發(fā)癥。亞急性心內(nèi)膜炎是TAVR較為罕見的并發(fā)癥，近一半患者死亡［25］，對(duì)于瓣膜血栓的患者，給予華法林的患者較雙重抗血小板治療可更有效的改善瓣膜運(yùn)動(dòng)。

TAVR患者的長(zhǎng)期預(yù)后越來越得到重視。患者的基線情況［慢性阻塞性肺病、心房顫動(dòng)、LVEF＜40%、低跨瓣壓、中-重度的二尖瓣狹窄、肺動(dòng)脈壓＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］及手術(shù)因素（經(jīng)心尖途徑、中度或重度主動(dòng)脈瓣反流）是心力衰竭發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；LVEF＜ 40%，新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯是心原性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26］。最近，科研人員研究了TAVR術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)的改變［27］：術(shù)后跨瓣壓差平均增加（0.30 ± 4.99）mmHg/年，缺少必要的抗凝治療，瓣膜內(nèi)植入瓣膜，高體重指數(shù)，應(yīng)用小瓣膜的患者血流動(dòng)力學(xué)紊亂發(fā)生率高?；颊叩囊话憬】禒顟B(tài)對(duì)死亡率同樣有重要影響，健康狀態(tài)極差的患者手術(shù)1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)可增加1倍；術(shù)前步行速度慢的患者術(shù)后30天死亡率增加35%［28］。 如STS評(píng)分、EuroSCORE評(píng)估SAVR風(fēng)險(xiǎn)一樣， 研究人員在探索TAVR手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，如PARTENER SCORE、FRANCE SCORE等［29］。

5 未來研究方向

TAVR無疑為我們治療嚴(yán)重AS提供了一個(gè)有利的武器。CoreValve US試驗(yàn)中對(duì)比了TAVR與SAVR的花費(fèi)收益比：雖然TAVR手術(shù)費(fèi)用較SAVR高，但TAVR患者住院時(shí)間更少，取得質(zhì)量生存年的獲益。目前，我們?nèi)悦媾R很多挑戰(zhàn)：首先，已證實(shí)TAVR應(yīng)用于無法行SAVR及SAVR高?；颊叩男Ч欠窨蓴U(kuò)展于中低?；颊哌€需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。Partner IIa 2年期的試驗(yàn)結(jié)果剛剛公布，表明TAVR應(yīng)用于中?；颊吲cSAVR預(yù)后相當(dāng)［30］，SURTAVI試驗(yàn)結(jié)果也將于今年公布，為指南的更新提供依據(jù)。第二是TAVR相關(guān)的并發(fā)癥，新一代瓣膜具有可通過更小的鞘管，減少瓣周漏的發(fā)生，術(shù)中可回收等特點(diǎn)，有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率。第三是TAVR瓣膜的耐久性，瓣膜植入后5年效果肯定，更長(zhǎng)期效果尚需驗(yàn)證。第四是TAVR的適應(yīng)癥仍在不斷拓展：如單純主動(dòng)脈瓣反流，主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形，原有植入瓣膜的退化，二尖瓣、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣瓣膜的置換等。

與歐美國(guó)家相比，我國(guó)的TAVR尚處于起步階段應(yīng)用前景廣闊［31］，而國(guó)人更高的主動(dòng)脈瓣二瓣畸形發(fā)生率，更高的鈣化積分帶來了更大的挑戰(zhàn)。因此，中國(guó)TAVR技術(shù)的發(fā)展不能完全照搬國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)，需要自己的臨床試驗(yàn)和自行設(shè)計(jì)的瓣膜。2012年應(yīng)用國(guó)產(chǎn)Venusa-A瓣膜的中國(guó)首例TAVR誕生（圖2A），早期注冊(cè)研究共納入101例患者（結(jié)果未發(fā)表），平均年齡75.6歲，平均STS積分：6.7，死亡率30天：4.95%，1年：5.94%。需特別指出的是，該組患者平均鈣化積分1307，二瓣化畸形高達(dá)39.6%，均顯著高于國(guó)外患者。J-ValveTM是為單純主動(dòng)脈瓣反流設(shè)計(jì)的瓣膜（圖2B）。另外兩款國(guó)產(chǎn)瓣膜VitaFlow、Taurus One也已進(jìn)入臨床研究（圖2C、2D）。某些患者主動(dòng)脈瓣環(huán)的解剖特點(diǎn)特殊，可能使支架產(chǎn)生形變，造成術(shù)后主動(dòng)脈瓣反流。精確的計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)重建技術(shù)，3D打印技術(shù)可幫助醫(yī)生更精確的了解病變瓣膜的解剖特點(diǎn)。最近，研究人員開發(fā)了一種軟件用于模擬每個(gè)患者植入瓣膜的手術(shù)過程。相信在不遠(yuǎn)的將來，TAVR將成為嚴(yán)重AS患者的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

圖2 國(guó)產(chǎn)瓣膜

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（編輯：常文靜）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

張昊 住院醫(yī)師 博士 主要從事冠心病臨床研究 Email： zhanghaofw@126.com 通訊作者：吳永健 Email： fuwaihospital@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2016）07-0711-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.021

（ 2016-02-17）