侯蓉蓉　李　莉山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，山西太原　030001

抗苗勒管激素在圍絕經(jīng)期婦女卵巢儲(chǔ)備功能測(cè)定及絕經(jīng)年齡預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用

侯蓉蓉李莉▲
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，山西太原030001

抗苗勒管激素（AMH）是β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的成員之一，在女性中由竇前卵泡及小竇卵泡產(chǎn)生，可以相對(duì)真實(shí)客觀地評(píng)估原始卵泡的庫(kù)存情況。在生育力評(píng)價(jià)、PCOS、腫瘤、OHSS、輔助生殖技術(shù)、預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡、性分化異常等方面都有廣闊的應(yīng)用前景和研究空間，現(xiàn)就圍絕經(jīng)期女性卵巢儲(chǔ)備功能的測(cè)定及預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡方面綜述如下。

抗苗勒管激素；圍絕經(jīng)期女性；卵巢儲(chǔ)備功能；預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡

抗苗勒管激素（AMH）作為β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族的成員之一，近些年來被大家廣泛認(rèn)識(shí)，并應(yīng)用于很多領(lǐng)域，由于AMH是由初級(jí)卵泡（竇前卵泡和小竇卵泡）的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的，可以相對(duì)真實(shí)客觀地反映原始卵泡的庫(kù)存情況，進(jìn)而可以反映卵巢的儲(chǔ)備功能。

1　AMH概述

1.1AMH的生理

AMH是一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，最先發(fā)現(xiàn)是在睪丸的未成熟Sertoli細(xì)胞中，其在性腺分化過程中與苗勒氏管的退化有關(guān)［1］。AMH是通過二硫鍵連接將2個(gè)相對(duì)分子量為72 000的亞單位連接而成的糖蛋白二聚體。AMH的信號(hào)傳遞途徑包括Ⅰ型和Ⅱ型受體，但其主要通過Ⅱ型受體來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的。在卵巢中主要表達(dá)于顆粒細(xì)胞，并且該受體表達(dá)量的變化與AMH相符，在卵泡膜細(xì)胞中也表達(dá)Ⅱ型受體［1-4］。也有文章表明，在女性中，卵巢顆粒細(xì)胞是產(chǎn)生AMH的唯一場(chǎng)所［5，6］。AMH主要表達(dá)于竇前卵泡和小竇卵泡（直徑＜4 mm），隨著卵泡的發(fā)育逐漸降低，在4～8 mm的卵泡中表達(dá)量就逐漸降低，在8 mm以上的卵泡中AMH表達(dá)消失，并在始基卵泡、閉鎖卵泡中也不表達(dá)［5］。

1.2AMH的年齡相關(guān)性

在人類妊娠36周后的女性胎兒中，其卵巢初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞即開始分泌微量的AMH，出生后隨著人體生長(zhǎng)發(fā)育，逐漸增加，到性成熟時(shí)達(dá)到最高值，此后隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降，直至絕經(jīng)后消失［7］。Josst等做了一項(xiàng)大樣本研究，發(fā)現(xiàn)：在兒童期，AMH隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸升高，呈正相關(guān)，直到15.8歲時(shí)達(dá)到最大值，并在15.8～25.0歲之間，AMH水平處于平臺(tái)期，而在25歲以后，血清中AMH水平逐漸下降［8］。類似報(bào)道還有：AMH水平自出生后開始逐漸增長(zhǎng)，4～8歲呈直線增長(zhǎng)，8～25歲相對(duì)穩(wěn)定，增長(zhǎng)緩慢，在青春期前有輕微波動(dòng)，同樣在24.5～25歲后開始逐漸下降，直到絕經(jīng)后檢測(cè)不到。這些報(bào)道［9-11］均提示25歲以后AMH水平隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸下降，是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。并且在估計(jì)小于25歲女性的卵巢儲(chǔ)備時(shí)不宜根據(jù)AMH水平判斷。

1.3AMH與卵泡的發(fā)育

AMH在顆粒細(xì)胞中的調(diào)節(jié)機(jī)制目前尚不十分清楚。眾所周知，從始基卵泡發(fā)育成竇前卵泡過程緩慢，需9個(gè)月以上的時(shí)間。其中竇前卵泡包括初級(jí)卵泡和次級(jí)卵泡階段。有學(xué)者認(rèn)為，AMH在卵泡的發(fā)育中起重要作用，盡管始基卵泡不表達(dá)AMH，但基礎(chǔ)的AMH可以抑制始基卵泡的發(fā)育，使得卵巢池中僅一部分始基卵泡的顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閱螌又鶢铑w粒細(xì)胞，即為始基卵泡發(fā)育成為初級(jí)卵泡。發(fā)育成初級(jí)卵泡后，AMH分泌開始增加，并隨著顆粒細(xì)胞進(jìn)一步增殖變?yōu)槎鄬?，初?jí)卵泡發(fā)育成為次級(jí)卵泡。在此過程中，產(chǎn)生的AMH又會(huì)抑制更多的始基卵泡發(fā)育成竇前卵泡［12］。

2　AMH預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期女性卵巢儲(chǔ)備功能的優(yōu)缺點(diǎn)及影響因素

目前就AMH在整個(gè)月經(jīng)周期中的穩(wěn)定性尚存在爭(zhēng)議。以往多項(xiàng)研究表明，AMH水平在整個(gè)月經(jīng)周期的各階段均無明顯波動(dòng)，可能與持續(xù)的非周期性卵泡生長(zhǎng)有關(guān)［13-15］。但隨著研究的不斷進(jìn)展，近期又提出在正常排卵的月經(jīng)周期中，可能在卵泡黃素化的過程中影響了顆粒細(xì)胞對(duì)AMH的表達(dá)，AMH在黃體早期有明顯下降［16，17］。從而得到AMH在月經(jīng)周期中，總的變化趨勢(shì)是卵泡中期達(dá)到高峰，排卵時(shí)為最低水平，黃體晚期AMH水平又逐漸回升，但此波動(dòng)尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故AMH檢測(cè)相對(duì)不受月經(jīng)周期限制。

由于AMH是由竇前卵泡及小竇卵泡產(chǎn)生的，故血清中AMH水平與竇卵泡數(shù)量呈正相關(guān)［18，19］，從而可以通過測(cè)量AMH水平來相對(duì)真實(shí)地反映原始卵泡的庫(kù)存情況。使得AMH在生育力評(píng)價(jià)、卵巢手術(shù)、重型子宮內(nèi)膜異位癥、腫瘤放化療患者術(shù)后評(píng)估以及在PCOS、腫瘤、OHSS、輔助生殖技術(shù)、預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡、性分化異常等方面都有廣闊的應(yīng)用前景和研究空間。那么在反映卵巢的儲(chǔ)備功能方面，大量文獻(xiàn)表明AMH在反映卵巢儲(chǔ)備功能優(yōu)于其他指標(biāo)，表現(xiàn)在如下方面：①通過測(cè)量AMH水平可以相對(duì)真實(shí)地反映出原始卵泡的庫(kù)存情況，并且避免了通過B超監(jiān)測(cè)竇卵泡數(shù)的主觀誤差和儀器要求，且簡(jiǎn)單，易行。②相比FSH、E2、AFC等能更早地反映出卵巢功能衰退，尤其是絕經(jīng)過渡期的婦女。Seok等的研究表明，AMH與晚期絕經(jīng)過渡期緊密相關(guān)，是晚期絕經(jīng)過渡期良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)［20］；③由于AMH有相對(duì)周期穩(wěn)定性，可在月經(jīng)周期的任意一天檢測(cè)，方便簡(jiǎn)單。同時(shí)自身也存在缺點(diǎn)：①測(cè)量結(jié)果不能通用，因?yàn)槊糠N試劑盒所使用的抗體及測(cè)量出的AMH水平的單位并不一樣，且具體參考值范圍仍有待確定；②只能反映竇前卵泡及小竇卵泡術(shù)的卵泡池大小，即僅反映有FSH作用下的發(fā)育中卵泡的數(shù)量，能相對(duì)真實(shí)地反映卵巢儲(chǔ)備功能，但仍不能代表始基卵泡池的儲(chǔ)備，在某些特殊情況下不適用，如特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能低下癥等。

盡管如此，AMH在預(yù)測(cè)卵巢功能過程中可能仍存在特殊情況，如長(zhǎng)期口服避孕藥物，使用GnRH-a等甾體類藥物、妊娠等情況下，AMH是否受影響。當(dāng)然圍絕經(jīng)期婦女已不適宜用口服避孕藥物。

Wachs等［21］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在正常排卵女性和患有PCOS女性中，給予FSH后，E2水平均升高，而AMH均無明顯變化，從而說明AMH是不受下丘腦-垂體-卵巢軸影響的，為促性腺激素非依賴性的［21］，進(jìn)一步得出在垂體受抑制的情況下，如妊娠、口服避孕藥、使用GnRH-a類藥物等，AMH水平仍可保持恒定，類似的報(bào)道很多。但隨著研究的進(jìn)展，近年來越來越多的研究者表示，AMH獨(dú)立于性腺軸之外可能性不大，受到中樞性腺軸間接調(diào)控。其中Antonio等［15］研究發(fā)現(xiàn)，正常排卵的女性，在使用FSH刺激周期中，AMH會(huì)下降，可能與雌激素超生理水平的升高相關(guān)，那么對(duì)于卵泡的發(fā)育過程來說，AMH下降可能源于外源性FSH刺激了卵泡的發(fā)育。另外Renato等［22］也有相似的發(fā)現(xiàn)。更進(jìn)一步的，最近報(bào)道表示，有研究對(duì)正常避孕者中檢測(cè)血AMH變化，發(fā)現(xiàn)口服達(dá)英-35治療后，用藥前、用藥后3個(gè)月和6個(gè)月檢測(cè)血AMH值的變化，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究者提出避孕藥物對(duì)AMH的抑制，主要是通過對(duì)促性腺激素和雄激素水平的抑制來發(fā)揮作用的。也有研究顯示在使用避孕藥物5周，AMH下降并不明顯，繼續(xù)用藥到9周時(shí)，AMH水平下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。Dólleman等表示應(yīng)用口服避孕藥物期間AMH水平會(huì)降低，但停藥后即可恢復(fù)。故行AMH值測(cè)定時(shí)可短期停用甾體類藥物［23］。

對(duì)于妊娠期，有研究表示，AMH水平在妊娠早期無明顯變化，而在妊娠中晚期會(huì)明顯下降，且隨著妊娠周數(shù)的增加逐漸降低，在產(chǎn)后即會(huì)迅速恢復(fù)。Kui-jper等［24，25］也得到類似的結(jié)果，表示在妊娠20周開始孕婦AMH水平逐漸下降，故妊娠期AMH水平不能作為評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)。

另外對(duì)于種族、吸煙、遺傳及BMI等因素對(duì)AMH水平的影響仍缺乏大樣本的調(diào)查及研究。

3　AMH在預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡方面的應(yīng)用

AMH在預(yù)測(cè)絕經(jīng)方面，也優(yōu)于其他指標(biāo)，并與年齡密切相關(guān)。如前所述，AMH隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減低，但不是直線性下降，Seifer等［26］對(duì)美國(guó)17120例因不孕就診的女性進(jìn)行AMH測(cè)量，提示不同年齡段下降速度不同，40歲前平均每年降低1/43 pmol/L（0.2 ng/ mL），40歲后平均每年降低 0.71 pmol/L（0.1 ng/ mL）［27］。Fahimeh等也表示不同年齡段的女性采用不同的AMH界值預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡，使年齡與AMH結(jié)合起來比單用年齡預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性會(huì)提升［27］。

吳庚香等［28］研究發(fā)現(xiàn)血清基礎(chǔ)AMH水平＜（3.57～7.85）Pmol/L［（0.5～1.1）ng/mL，1 ng/mL=7.14 pmol/L］預(yù)示卵巢儲(chǔ)備下降［28］。Kunt等［29］認(rèn)為預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)時(shí)，將AMH值在2.97 ng/mL設(shè)為臨界值，敏感度可達(dá)到100%，特異度也高達(dá)89.6%。另外Hamid等研究也顯示AMH水平在2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下時(shí)，預(yù)測(cè)6年后絕經(jīng)的陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.90和0.76［30］。更有學(xué)者提出AMH 0.61 pmol/L（0.086 ng/mL）作為預(yù)測(cè)絕經(jīng)的界值［31］。他們通過對(duì)在20～50歲之間的1051例健康婦女進(jìn)行AMH值的測(cè)量，并進(jìn)行前瞻性的隨訪，最終得出了絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)公式，即為絕經(jīng)年齡=｛［-In（0.5）0.060388］｝+exp（3.18019+0.1608897 AMH+0.016068 age）。同時(shí)為了臨床應(yīng)用方便，還總結(jié)出了婦女實(shí)際年齡的AMH檢測(cè)值與絕經(jīng)年齡對(duì)照表，其可信度為92%。這對(duì)于今后預(yù)測(cè)婦女絕經(jīng)年齡，指導(dǎo)臨床和生活有著非常重要的意義，但這些研究仍存在局限性，對(duì)于各個(gè)年齡段、種族、遺傳背景、母親絕經(jīng)年齡、體重指數(shù)、吸煙、放化療及卵巢手術(shù)等因素，應(yīng)考慮在內(nèi)，目前還需大量研究分析，才能更好地指導(dǎo)臨床。

4　結(jié)語

綜上所述，AMH是由竇前卵泡和小竇卵泡產(chǎn)生的，可以相對(duì)真實(shí)、準(zhǔn)確地反映卵泡池的情況，對(duì)于25歲以上，非孕期、短期內(nèi)未使用甾體類藥物的女性，尤其是圍絕經(jīng)期女性，使用AMH檢測(cè)卵巢功能較其他指標(biāo)更加準(zhǔn)確、可靠。隨著研究的不斷推進(jìn)，AMH與種族、吸煙、遺傳及BMI等因素間的關(guān)系，仍需大樣本的調(diào)查及研究。在預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡方面，已有大量研究證實(shí)AMH可以很好地預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡，但仍需大量研究分析，才能更好地指導(dǎo)臨床。

［1］Rey R，Lukas-Croisier C，Lasala C，et al.AMH/MIS：What we know already about the gene，the protein and its regulation［J］.Molecular&Cellular Endocrinology，2003，211 （s1-2）：21-31.

［2］Milanés-Virelles MT，García-García I，Santos-Herrera Y，et al.Adjuvant interferon gamma in patients with pulmonary atypical mycobacteriosis：A randomized，doubleblind，placebo-controlled study［J］.Bmc Infectious Diseases，2008，8（1）：1-13.

［3］Durlinger AL，V isser JA，Themmen AP.Regulation of ovarian function）the role of AntiM llerian hormone［J］.Reproduction，2002，124（5）：601609.

［4］Hirobe S，He WW，Lee MM，et al.Mullerian inhibiting substance messenger ribonucleic acid expression in granulosa and Sertoli cells coincides with their mitotic activity［J］. Endocrinology，1992，131（131）：854-862.

［5］Christien W，Laven JSE，Bergh ARMV，et al.Anti-müllerian hormone expression pattern in the human ovary：Potential implications for initial and cyclic follicle recruitment［J］.Journal of Oral Pathology，2004，10（2）：77-83.

［6］Baarends WM，Hoogerbrugge JW，Post M，et al.Antimülerian hormone and anti-mülerian hormone type II receptor［J］.Reprod，1995，50（5）：1238-1243.

［7］Rajpert-DeMeyts E，Jorgensen N，Graem N，et al.Expression of anti-M llerian hormone during normal and pathological gonadal development association with differentiation of Sertoli and granulosa cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84（10）：38363844.

［8］Fong SL，Visser JA，Welt CK，et al.Serum anti-müllerian hormone levels in healthy females：A nomogram ranging from infancy to adulthood［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2012，97（12）：4650-4655.

［9］Hagen CP，Lise A，Kaspar S，et al.Serum levels of antimüllerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 turner syndrome patients［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2010，95（11）：5003-5010.

［10］Lashen H，Dunger DB，Ness A，et al.Peripubertal changes in circulating anti-mullerian hormone levels in girls［J］. Fertility&Sterility，2013，99：2071-2075.

［11］Hagen CP，Lise A，Kaspar S，et al.Individual serum levels of anti-müllerian hormone in healthy girls persist through childhood and adolescence：A longitudinal cohort study［J］.Human Reproduction，2012，27（3）：861-866.

［12］劉云，胡衛(wèi)華.抗苗勒管激素在卵巢功能及相關(guān)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展［J］.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2016，（1）：65-69.

［13］Tsepelidis S，Devreker F，Demeestere I，et al.Stable serum levels of anti-müllerian hormone during the menstrual cycle：A prospective study in normo-ovulatory women［J］.Human Reproduction，2007，22（7）：1837-1840.

［14］Hehenkamp WJK，Looman CWN，Themmen APN，et al. Anti-müllerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2006，91（10）：4057-4063.

［15］Antonio LM，Stefania M，Simone G，et al.Anti-müllerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation［J］. Human Reproduction，2004，19（12）：2738-2741.

［16］Wunder DM，Bersinger NA，Yared M.Statistically significant changes of antimüllerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women［J］.Fertility&Sterility，2008，89（4）：927-933.

［17］劉曼琳，楊冬梓.抗苗勒管激素的檢測(cè)及相關(guān)影響因素［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（8）:563-565.

［18］Pigny P，Jonard S，Robert Y，et al.Serum anti-mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome［J］.Journal of ClinicalEndocrinology&Metabolism，2006，91（3）：941-945.

［19］Rooij IAJV，Broekmans FJM，Scheffer GJ，et al.Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility：A longitudinal study［J］.Fertility&Sterility，2005，83（4）：979-987.

［20］Seok YY，Myung Haeng H，Soo Young K，et al.Correlation between sonographic and endocrine markers of ovarian aging as predictors for late menopausal transition［J］. Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2011，18（2）：138-145.

［21］Wachs DS，Coffler MS，Malcom PJ，et al.Serum antimullerian hormone concentrations are not altered by acute administration of follicle stimulating hormone in polycystic ovary syndrome and normal women［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2007，92（5）：1871-1874.

［22］Renato F，JoLle T，Lozano DHM，et al.High reproducibility of serum anti-mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status［J］. Human Reproduction，2005，20（4）：923-927.

［23］Dólleman M，Verschuren WMM，Eijkemans MJC，et al. Reproductive and lifestyle determinants of anti-müllerian hormone in a large population-based study［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2013，98（5）：2106-2115.

［24］Kuijper EAM，Ket JCF，Caanen MR，et al.Reproductive hormone concentrations in pregnancy and neonates：A systematic review［J］.Reproductive Biomedicine Online，2013，27（1）：33-63.

［25］李敬，韓雪，石玉華.抗苗勒管激素在女性的產(chǎn)生及一生中的變化［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（8）：561-562.

［26］Seifer DB，Baker VL，Benjamin L.Age-specific serum anti-müllerian hormone values for 17，120 women presenting to fertility centers within the United States［J］. Fertility&Sterility，2011，95（2）：747-750.

［27］Fahimeh Ramezani T，Masoud SD，Maryam T，et al.Modeling age at menopause using serum concentration of anti-mullerian hormone［J］.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism，2013，98（2）：729-735.

［28］吳庚香，劉倩，楊菁.抗苗勒管激素測(cè)定在疾病診斷中的應(yīng)用［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（8）：565-567.

［29］Kunt C，Ozaksit G，Kurt RK，et al.Anti-mullerian hormone is a better marker than inhibin B，follicle stimulating hormone，estradiol or antral follicle count in predicting the outcome of in vitro fertilization［J］.Archives of Gynecology，2011，283（6）：1415-1421.

［30］Hamid Reza NP.A single test of antimüllerian hormone in late reproductive-aged women is a good predictor of menopause［J］.Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2009，16（4）：797-802.

［31］黃薇，傅璟.抗苗勒管激素與卵巢儲(chǔ)備評(píng)估［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（8）：572-574.

The application of AMH in the determination of ovarian reserve function in the perimenopausal women and the prediction of the age of menopause

HOU RongrongLI Li
Department of Obstetrics and Gynecology，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan030001，China

Anti-Mullerian hormone is a member of transforming growth factor（TGF）-β superfamily，produced by preantral and small antral follicles in women.AMH can be relatively realistic and objective assessment of the original follicle inventory.It is thought to have a wide range of application prospects and research space in the field of fertility evaluation in PCOS，tumor，OHSS，assisted reproductive technology predicted age at menopause，abnormal sexual differentiation etc.Now in perimenopausal women ovarian reserve function determination and prediction of age at menopause summarized as follows.

AMH；Perimenopausal women；Ovarian reserve function；Predict menopausal age

R711.7

A

1673-9701淵2016冤14-0165-04