施雯慧 張學(xué)寧 李 瑛

江蘇省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所(南京，210036)

·專題研究·

TCu220C宮內(nèi)節(jié)育器因癥終止結(jié)局的系統(tǒng)評價

施雯慧 張學(xué)寧 李 瑛*

江蘇省計劃生育科學(xué)技術(shù)研究所(南京，210036)

目的：評價TCu220C宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)因癥終止情況以及不同產(chǎn)地、實施地區(qū)、放置時期對其影響，為安全避孕提供科學(xué)依據(jù)。方法：檢索PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方等9個數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集篩選自數(shù)據(jù)庫收錄至2014年5月31日國內(nèi)外發(fā)表的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。數(shù)據(jù)提取后使用Open meta analyst對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析。檢索結(jié)果：納入28個涉及TCu220C IUD因癥終止結(jié)局的RCT和準(zhǔn)RCT研究共31篇文獻(xiàn)、43239例觀察對象，其中TCu220C組15794例。結(jié)果：國外產(chǎn)TCu220C的因癥終止率遠(yuǎn)高于國產(chǎn)TCu220C；發(fā)達(dá)國家的因癥終止率遠(yuǎn)高于發(fā)展中國家；哺乳期放置TCu220C的因癥終止率高于月經(jīng)間期和其他時期放置。結(jié)論：TCu220C IUD的因癥終止率隨著隨訪時間呈上升趨勢，使用12年時高達(dá)24.3%，且國內(nèi)外存在明顯的地區(qū)間差異，哺乳期放置IUD的因癥終止風(fēng)險升高。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)關(guān)注TCu220C IUD使用的風(fēng)險人群(如哺乳期放置)，減少因癥終止，促進(jìn)避孕安全。

TCu220C宮內(nèi)節(jié)育器；安全性；因癥終止；系統(tǒng)評價

因癥終止是指因副反應(yīng)嚴(yán)重而導(dǎo)致取出宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，是描述IUD副反應(yīng)、評價其安全性的重要指標(biāo)。原國家人口計生委發(fā)布的《12萬例宮內(nèi)節(jié)育器避孕效果調(diào)查報告》[1]指出，20年來，雖然IUD避孕有效率明顯提高，品種大量增加，但副反應(yīng)(出血、感染、腹痛、腰痛)卻沒有下降。近5年監(jiān)測數(shù)據(jù)表明[2]，出血和疼痛分別居不良事件的第2和第4位，占所有合格報告的27.62%和6.65%。TCu220C IUD是最早引入我國并廣泛應(yīng)用的IUD[3-4]，但國內(nèi)對有關(guān)TCu220C IUD系統(tǒng)評估的結(jié)論與大樣本多中心隨機(jī)化研究的結(jié)果不太一致，與世界衛(wèi)生組織(WHO)的結(jié)果也不盡相同[5-13]。與同類產(chǎn)品比較，因其使用時間長、使用比例高，其人群使用的安全性具有重要的公共衛(wèi)生意義。本文采用meta分析方法對國內(nèi)外TCu220C IUD隨機(jī)對照試驗(RCT)研究結(jié)果進(jìn)行分析，重點關(guān)注TCu220C IUD的因癥終止率結(jié)局指標(biāo)，并對其在不同地區(qū)、不同放置時期的使用效果進(jìn)行評價，從而對其安全性進(jìn)行綜合分析與評估。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為RCT，研究對象必須進(jìn)行隨機(jī)化分組，語種為中英文。研究對象為使用TCu220C和含銅IUD避孕的健康婦女，無論何時置入。使用TCu220C和其他含銅IUD；有明確的隨訪時間，失訪率<20%。結(jié)局指標(biāo)為IUD因癥終止率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未明確使用TCu220C，未明確說明所用的IUD相關(guān)信息(如生產(chǎn)廠家、具體型號類別等)；②文獻(xiàn)內(nèi)容或設(shè)計存在嚴(yán)重錯誤；③相關(guān)數(shù)據(jù)存在明顯偏差或主要數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者或通過計算方式仍未獲得的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，或根據(jù)內(nèi)容判斷存在明顯雷同的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMDisc)、中文生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(CMCI)。檢索網(wǎng)站包括Clinical Trials、Current Controlled MetaRegister、FDA、WHO、中國臨床試驗注冊中心、相關(guān)企業(yè)網(wǎng)站(Bayer、惠氏)。檢索時間限定自數(shù)據(jù)庫收錄至2014年5月31日，文獻(xiàn)語種限制為中英文。確定文獻(xiàn)檢索策略后，完成文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(網(wǎng)站)檢索，結(jié)果以題錄形式導(dǎo)入EndNote X7文獻(xiàn)管理軟件。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價與資料提取

由兩名評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取，如遇分歧提交項目組與第三方評價者討論解決。對納入分析的RCT或準(zhǔn)RCT采用“偏倚風(fēng)險評估”標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[14]，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源等7個方面。采用EpiData3.1軟件構(gòu)建信息錄入系統(tǒng)，提取文獻(xiàn)基本信息、研究對象信息、使用IUD相關(guān)信息、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量評價等。資料提取由經(jīng)過培訓(xùn)的2個研究人員平行雙錄入，并進(jìn)行一致性檢驗。

1.4 統(tǒng)計分析

用Open meta analyst軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，若各研究結(jié)果間無顯著異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，計算合并Pr值及其95%可信區(qū)間；若各研究結(jié)果間有顯著異質(zhì)性，則采用校正后的Dersimonian-Laird 隨機(jī)效應(yīng)模型計算合并Pr值。對于分類變量，采用亞組分析檢驗組間是否有差異。

2 結(jié)果

TCu220C IUD的因癥終止分析涉及28個RCT研究、31篇文獻(xiàn)、43239例觀察對象，國內(nèi)20個、國外8個，隨訪時間為1～12年不等，納入研究的文獻(xiàn)見《TCu220C宮內(nèi)節(jié)育器安全性有效性的綜合評估》[15]。單組合并顯示，隨訪時間為1、2、3、4、5、8、10、12年時，TCu220C IUD的因癥終止率分別為4.1%、6.6%、4.6%、6.4%、5.6%、20.1%、15.6%、24.3%，隨著隨訪時間呈現(xiàn)上升趨勢。

2.1 不同產(chǎn)地的TCu220C IUD因癥終止率比較

按IUD產(chǎn)地(國內(nèi)和國外)進(jìn)行分層分析，根據(jù)隨訪時間的不同，分別合并國產(chǎn)TCu220C和國外產(chǎn)TCu220C的因癥終止率(第3、4、5年隨訪結(jié)果只涉及國產(chǎn)、第8、12年隨訪結(jié)果只涉及國外產(chǎn))。結(jié)果顯示，第1、2、10年隨訪，國外產(chǎn)TCu220C的因癥終止率均遠(yuǎn)高于國產(chǎn)TCu220C，見表1。國內(nèi)組研究結(jié)果相對集中，而國外組中3個研究Gao Ji(1986)、Sung Shih(1984)、Gaston Farr(1994)的結(jié)果與組內(nèi)其他研究差異較大，其中Gao Ji(1986)為在中國北京進(jìn)行的研究，Sung Shih(1984)為在中國天津進(jìn)行的研究，Gaston Farr(1994)為在菲律賓和墨西哥(均為發(fā)展中國家)進(jìn)行的研究。見圖1。

表1 應(yīng)用不同產(chǎn)地TCu220C IUD各隨訪時因癥終止情況

*差異有統(tǒng)計學(xué)意義△Proportion

圖1 TCu220C IUD因癥終止率的meta分析(隨訪1年，按IUD產(chǎn)地分組)

2.2 不同研究地區(qū)TCu220C IUD因癥終止率比較

以1年隨訪結(jié)果為例，將國外產(chǎn)TCu220C組內(nèi)的研究再按實施地區(qū)分層(發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家)。結(jié)果顯示：發(fā)展中國家的研究合并因癥終止率為4.0%(95%CI：2.9%～5.2%)，與國產(chǎn)TCu220C組的因癥終止率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而發(fā)達(dá)國家的合并因癥終止率為14.5%(95%CI：9.5%～19.5%)，遠(yuǎn)高于國產(chǎn)TCu220C組和發(fā)展中國家組的因癥終止率，見圖2。僅按研究地區(qū)進(jìn)行分層，對發(fā)展中國家1～5年隨訪的因癥終止率、發(fā)達(dá)國家1、2年隨訪的因癥終止率進(jìn)行分析，第8、10、12年隨訪均涉及P.J.Rowl(1997)的多中心研究(既有發(fā)達(dá)國家又有發(fā)展中國家)，不予分層。結(jié)果表明，第1、2年隨訪，發(fā)展中國家的因癥終止率均低于發(fā)達(dá)國家，有統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家TCu220C不同隨訪時間的因癥終止情況

*差異有統(tǒng)計學(xué)意義△Proportion

圖2 TCu220C IUD因癥終止率的meta分析(隨訪1年，按IUD產(chǎn)地和地區(qū)分組)

2.3 不同放置時期的TCu220C IUD因癥終止率比較

在按研究地區(qū)分組的基礎(chǔ)上再分析放置時期(月經(jīng)間期、流產(chǎn)后即時、產(chǎn)褥期、哺乳期、其他時期)。以1年隨訪結(jié)果為例，發(fā)展中國家進(jìn)行的研究中，月經(jīng)間期放置的合并因癥終止率為2.5%(95%CI：1.4%～3.5%)，哺乳期放置為9.6%(95%CI：5.4%～13.8%)，產(chǎn)褥期放置為3.0%(95%CI：-0.3%～6.3%)，其他時期放置為2.8%(95%CI：1.9%～3.6%)；哺乳期放置的因癥終止率遠(yuǎn)高于月經(jīng)間期和其他時期放置，與產(chǎn)褥期放置的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；發(fā)達(dá)國家進(jìn)行的研究中，流產(chǎn)后即時放置的因癥終止率為11.7%(95%CI：8.3%～15.1%)，其他時期放置的合并因癥終止率為14.5%(95%CI：9.5%～19.5%)，兩個時期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

圖3 TCu220C IUD因癥終止率的meta分析(隨訪1年，按地區(qū)和放置時期分組)

3 討論

3.1 TCu220C因癥終止率的地區(qū)差異

聯(lián)合國人口基金會和世界衛(wèi)生組織在80年代開展了兩項大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照臨床試驗，一項比較TCu220C IUD和TCu380A IUD的臨床效果，一項比較TCu220C、Nova T和WHO自主研發(fā)的含20μg左炔諾孕酮IUD的效果差異(含孕激素IUD和Nova T先后因為異位妊娠發(fā)生率、妊娠發(fā)生率顯著高于TCu220C而退出試驗)。其中，中國分別有2個和5個中心參與到這兩項研究中，占研究對象總數(shù)的14.3%和28.7%。第8、10、12年的隨訪結(jié)果均顯示[16]，無論是TCu220C組還是TCu380A組，中國中心的因癥終止率低于非中國中心。其中，因疼痛或出血終止和僅因疼痛終止方面，中國中心的發(fā)生率均低于非中國中心，而在僅因出血終止方面，中國中心高于非中國中心。

本次meta分析中，首先按IUD產(chǎn)地進(jìn)行分層的結(jié)果顯示，國外產(chǎn)TCu220C的因癥終止率均遠(yuǎn)高于國產(chǎn)TCu220C；再對使用國外產(chǎn)TCu220C的研究按地區(qū)進(jìn)行分層，結(jié)果顯示，同樣使用國外產(chǎn)TCu220C(均由WHO提供)，在發(fā)展中國家進(jìn)行的研究的因癥終止率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。提示差異可能并非歸因于IUD產(chǎn)地，而是研究地區(qū)。一項在孟加拉國進(jìn)行的ACQUIRE項目研究結(jié)果表明[17]，居住在城區(qū)的婦女比農(nóng)村婦女抱怨副反應(yīng)問題更多，且在控制其他變量的情況下，地區(qū)差異確實是IUD終止使用的一個影響因素。

由此推測，地區(qū)因素對因癥終止率的影響也是多種因素(如種族、文化、宗教、社會經(jīng)濟(jì)等)的綜合作用。就本次meta分析結(jié)果而言，發(fā)達(dá)國家的研究對象對于出血(疼痛)、盆腔炎(感染)等的耐受性低于發(fā)展中國家研究對象，因而其因癥終止率遠(yuǎn)高于后者。究其原因，可能由于國外的IUD使用對象在文化程度、經(jīng)濟(jì)水平、自我保健意識、健康權(quán)益、避孕認(rèn)識和接受醫(yī)療服務(wù)及管理等方面與國內(nèi)使用者不同，對于不良結(jié)局的認(rèn)識也不同，致使TCu220C IUD因癥終止率產(chǎn)生地區(qū)間的明顯差異。

3.2 放置時期對因癥終止率的影響

關(guān)于放置時期對IUD使用效果的影響，已有的研究結(jié)論并未達(dá)成一致。我國曾于1983年進(jìn)行過6種不同放置時期(產(chǎn)時胎盤娩出后、剖腹產(chǎn)時胎盤娩出后、產(chǎn)后30～70天、中期妊娠引產(chǎn)后、鉗刮術(shù)后和月經(jīng)第3～5天放置)的多中心研究[18]，因癥終止率未見顯著性差異。王琨等[19]觀察人工流產(chǎn)后和月經(jīng)間期放置活性γ型IUD的臨床效果，發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)后組在隨訪的前3個月因癥終止率高于月經(jīng)間期組；隨訪第6～12個月，月經(jīng)間期組持續(xù)高于人工流產(chǎn)后組，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。本次meta分析結(jié)果表明，哺乳期放置TCu220C IUD的因癥終止率高于月經(jīng)間期和其他時期放置，由于哺乳期婦女子宮排異敏感性強(qiáng)，哺乳引起子宮反射性頻繁收縮,且哺乳期婦女的子宮壁較軟而相對較薄，使得TCu220C的橫臂對子宮壁的刺激更為明顯，可能是哺乳期婦女使用因癥終止風(fēng)險升高的主要原因。國內(nèi)有關(guān)種類、放置時期和技術(shù)影響IUD失敗的系統(tǒng)評價[20]，得到的結(jié)果是人工流產(chǎn)后即時和哺乳期放置IUD的脫落率可能較高, 哺乳期放置因癥終止率低，但因納入的16項研究中僅3個RCT，且有50%以上為病例對照研究和回顧性病例分析，進(jìn)行的分析只是定性系統(tǒng)評價而并非meta分析，與RCT的meta分析結(jié)果之間缺乏可比性。

本研究報告了基于RCT的TCu220C IUD因癥終止影響因素的meta分析結(jié)果表明，TCu220C IUD的因癥終止率隨隨訪時間上升，且存在明顯的地區(qū)間差異，哺乳期放置IUD的因癥終止風(fēng)險升高。提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格掌握IUD使用適應(yīng)證和禁忌證，關(guān)注風(fēng)險人群(如哺乳期放置)，告知受術(shù)者注意事項，術(shù)后定期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)問題及時處理，減少因癥終止，促進(jìn)TCu220C IUD的安全使用。

[1] 國家人口計生委科技司.12萬例宮內(nèi)節(jié)育器避孕效果調(diào)查報告[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2007，15(3)：132-136.

[2] 李瑛，張世琨，張黎明，等. 全國避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測試點數(shù)據(jù)初步分析[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2012，20(10)：660-663.

[3] The Population Information Program．IUDs-An update[J]．Population Reports，1995，22(5)：1-2.

[4] Kaneshiro B，Aeby T．Long-term safety，efficacy，and patient accepta bility of the intrauterine Copper T-380A contraceptive device [J]．Int J Women Health．2010，2：211-220.

[5] 周維謹(jǐn)，劉善民，孫月蓮，等. TCu380A、TCu220C和MLCu375宮內(nèi)節(jié)育器系統(tǒng)評估[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2005，13(2)：87-93.

[6] 方可娟，周維謹(jǐn)，車焱，等.我國常用口服避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器系統(tǒng)評估的結(jié)論和建議[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2005，116(6)：352-355.

[7] 肖勁松，吳尚純，彭林，等. TCu380A與其它常用宮內(nèi)節(jié)育器效果比較的系統(tǒng)評價[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2006，6(12)：870-884.

[8] 張磊，張妍，李敏，等. GyneFix330和TCu220C、TCu380A宮內(nèi)節(jié)育器比較的系統(tǒng)評估[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2011，19(1)：10-17.

[9] O'Brien PA， Kulier R， Helmerhorst FM， et al. Copper-containing， framed intrauterine devices for contraception： a systematic review of randomized controlled trials[J]. Contraception，2008， 77(5)：318-327.

[10] Grimes DA， Lopez LM， Manion C， et al. Cochrane systematic reviews of IUD trials： lessons learned.Contraception[J]. 2007，75(6 Suppl)：S55-59.

[11] 車焱，方可娟，周維謹(jǐn)，等.宮腔形含銅系列宮內(nèi)節(jié)育器的系統(tǒng)評估[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2005，13(2)：94-98.

[12] 周維謹(jǐn)，劉善民，孫月蓮，等.TCu380A、TCu220C和MLCu375宮內(nèi)節(jié)育器系統(tǒng)評估[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2005，13(2)：87-93.

[13] 張磊，張妍，李敏，等.GyneFix330和TCu220C、TCu380A宮內(nèi)節(jié)育器比較的系統(tǒng)評估[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2011，19(1)：10-17.

[14] Higgins JPT， Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [EB/OL]. [2011-03].The Cochrane Collaboration，http://handbook.cochrane.org.

[15] 李瑛，唐少文，孫志明，等.TCu220C宮內(nèi)節(jié)育器安全性和有效性的meta分析[J].中國計劃生育學(xué)雜志，2015，23(11)：724-732.

[16] United Nations Development Programme， et al.Long-term reversible contraception. Twelve years of experience with the TCu380A and TCu220C[J].Contraception ， 1997， 56 (6)： 341-352.

[17] Mahboob-E-Alam， Bradley J， Shabnam F. IUD use and discontinuation in Bangladesh[OL]. [2015-10-11].http：//www.acquireproject.org/archive/files/2.0_invest_in_fp_and_lapms/2.2_resources/2.2.3_studies/ER_Study_8.pdf.

[18] 楊邦元，莊留琪. 六種時期放置宮內(nèi)節(jié)育器的臨床觀察五年隨訪總結(jié)[J]. 生殖與避孕，1993，13(4)：297-302.

[19] 王琨，李麗，李來寶，等. 人工流產(chǎn)后和月經(jīng)間期放置活性γ型宮內(nèi)節(jié)育器的臨床效果觀察[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志，2014，22(3)：166-170+177.

[20] 鄒燕，傅璟，吳尚純，等. 種類、放置時期和技術(shù)影響宮內(nèi)節(jié)育器失敗的系統(tǒng)評價[J]. 中國婦幼保健，2008，23(32)：4592-4594.

[責(zé)任編輯：董 琳]

Systematical review of the TCu220C intrauterine device removed for medical reasons

SHI Wenhui, ZHANG Xuening, LI Ying*

JiangsuInstituteofPlannedParenthoodResearch

*Correspondingauthor:LIYing,Email:liying2008@qq.com

Objective: To evaluate TCu220C intrauterine device (IUD) removed for medical reasons, to know how IUD producer, regions of IUD using, or inserting time effected on IUD removal, and to provide scientific evidence for using contraceptives safely. Methods: 9 Databases were searched, such as PubMed, EMBASE, CNKI, Wanfang, related websites, and the article published time was limited before May 31st 2014. After quality assessments of all literatures and data extracted, data analysis was conducted by software of Open Meta analyst. Results: 28 randomized controlled trials (RCTs) and quasi RCTs about TCu220C IUD removal for medical reasons were included. In the systematical review, there were 43239 women were included and 15794 women were in TCu220C group. Rate of removal TCu220C IUD produced abroad was significant higher than that of produced domestic. Rate of removal TCu220C IUD in developed countries was significant higher than that in developing countries. Rate of removal TCu220C IUD which inserted during lactation period was significant higher than that of inserted during menstrual interval. Conclusion: Rate of TCu220C IUD removed increased along with using time prolong. At 12 years follow-up, the rate of IUD removed was as high as 24.3%, and there were significant differences between produced abroad and domestic. The risk of TCu220C IUD removal for medical reasons significantly increased when IUD inserted during lactation period. The result suggests that, in order to decrease rate of TCu220C IUD removed for medical reasons and to promote contraceptive using safely, providers should pay more attention to the users who has high risk of TCu220C IUD removed, such as inserted during lactation period.

TCu220C intrauterine device; Safety; IUD removed for medical reasons; Systematical review

2015-11-23

2016-01-19

10.3969/j.issn.1004-8189.2016.07

*通訊作者：liying2008@qq.com