梁超杰，年建澤，謝　坤，王國斌，趙義軍，耿小平，劉付寶

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，合肥 230022)

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25例肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管癌的臨床診治分析*

梁超杰，年建澤，謝坤，王國斌，趙義軍，耿小平，劉付寶△

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，合肥 230022)

目的回顧性分析肝內(nèi)膽管結(jié)石(HL)合并膽管癌患者的臨床資料，以提高對結(jié)石相關(guān)性膽管癌的認識和防范。方法收集2006年10月至2015年1月該院普外科收治的25例HL合并膽管癌患者的臨床資料，包括基本資料、影像學(xué)檢查結(jié)果與實驗室檢查結(jié)果；并分析術(shù)中冰凍情況、術(shù)后組織分化程度、淋巴結(jié)陽性情況及有無遠處轉(zhuǎn)移、術(shù)后并發(fā)癥及隨訪結(jié)果。結(jié)果B超、CT、磁共振成像(MRI)對結(jié)石相關(guān)性膽管癌(IHHCC)患者的診出率分別為52.0%、64.0%、32.0%。20例行肝葉/段切除+膽總管切開取石+T管引流，5例因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移僅行腫瘤活檢術(shù)。8例患者術(shù)后Clavine分級Ⅰ～Ⅱ級，1例患者術(shù)后Clavine評級Ⅵ級，最終死亡，其余患者均恢復(fù)良好。1、3、5年總體生存率分別為40.0%、12.0%、4.0%，5例僅行活檢的患者術(shù)后均在3～6個月內(nèi)死亡，手術(shù)切除患者與未切除患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.069，P<0.001)。結(jié)論IHHCC患者的早期癥狀易被HL癥狀所掩蓋，且患者發(fā)現(xiàn)時均為中晚期，對HL患者應(yīng)警惕膽管癌變的可能。

肝內(nèi)膽管結(jié)石；膽管癌；并發(fā)癥

過去的30年間，膽管癌的發(fā)病率在不斷升高，由0.32/10萬上升至0.85/10萬[1]。因此，對膽管癌的發(fā)病原因也在不斷的深入研究中，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管結(jié)石(hepatolithiasis，HL)、膽汁性肝硬化、膽管囊腫、Caroli′s疾病、肝吸蟲病等為致癌因素，其中以HL導(dǎo)致膽管癌在臨床上越來越受到重視[2]。歐洲及其他西方國家HL的發(fā)病率為1.3%，其結(jié)石相關(guān)性膽管癌(intra-hepatic hepatolithiasis associated cholangiocarcinoma，IHHCC)的發(fā)病率也較低[3-4]，相關(guān)研究甚少。然而我國的HL發(fā)病率較高，因此IHHCC在我國較為常見。國內(nèi)黃志強等[5]早先報道我國HL合并膽管癌的發(fā)生率在0.36%～10.00%。IHHCC早期易被漏診、誤診，往往因腫瘤的進展而被發(fā)現(xiàn)，但后期治療效果較差。本研究回顧性分析25例IHHCC患者的臨床表現(xiàn)、診治及預(yù)后，以進一步認識IHHCC，從而對臨床提供一定的指導(dǎo)。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2006年10月至2015年1月本院普外科收治的25例HL合并膽管癌患者的臨床資料，術(shù)后均經(jīng)病理科證實為膽管腺癌(其中1例為腺鱗癌)。

1.2方法

1.2.1資料收集包括患者的年齡、性別、癥狀、既往膽道手術(shù)史、影像學(xué)檢查[B超、CT、磁共振成像(MRI)+磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiography，MRCP)、正電子發(fā)射計算機體層攝影(positron emission tomography，PET)-CT]，以及HL患者結(jié)石所在的肝臟位置。實驗室檢查包括血液膽紅素水平和肝功能情況、腫瘤標(biāo)記物，術(shù)中冰凍情況及術(shù)后組織分化程度、淋巴結(jié)陽性情況及有無遠處轉(zhuǎn)移、術(shù)后并發(fā)癥等。

1.2.2隨訪術(shù)后4～6周開始采用信件及電話方式隨訪25例IHHCC患者，其中失訪2例；隨訪內(nèi)容包括生存質(zhì)量、影像及實驗室檢查結(jié)果。隨訪信息錄入康恒醫(yī)療隨訪系統(tǒng)，確保隨訪的完整性[6]。

2　結(jié)　　果

2.1患者基本資料25例IHHCC患者中男10例，女15例，二者比例為1.0∶1.5；年齡35～74歲，平均(56.68 ±11.24)歲；住院時間6～55 d，平均(17.96±9.71)d；其中12例患者既往有膽管手術(shù)史，最多的1例患者行4次手術(shù)，時間間隔33年；入院癥狀多以上腹痛和發(fā)熱為主，占92.0%(23/25)，其余為體質(zhì)量減輕、納差等缺乏特異性的癥狀。

2.2實驗室和影像資料在術(shù)前實驗室檢查中，16例(64.0%)患者糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)升高，其中7例CA199>1 000 μmol/L ；5例(20.0%)患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)輕度升高。影像學(xué)檢查顯示，B超、CT、MRI對IHHCC患者的診出率分別為52.0%(13/25)、64.0%(16/25)、32.0%(8/25)；HL位置在肝左葉13例、肝右葉1例、雙葉結(jié)石11例；B超、CT、MRI對IHHCC患者的診出率分別為52.0%(13/25)、64.0%(16/25)、32.0%(8/25)。因術(shù)前懷疑有膽管癌變，行PET-CT檢查證實癌變1例。

2.3圍術(shù)期處理術(shù)前1例患者因少量腹水、清蛋白較低，1例患者總膽紅素水平大于34 μmol/L，Child評分B級，給予營養(yǎng)支持、保肝、降酶等對癥處理后，復(fù)評肝功能Child平分A級，給予手術(shù)治療。所有患者均行開腹手術(shù)，因術(shù)中懷疑有癌變而行快速術(shù)中冰凍4例。手術(shù)方式的選擇：20例(80.0%)患者行肝葉/段切除+膽總管切開取石+T管引流，3例(12.0%)患者行活檢術(shù)，2例(8.0%)患者行膽總管切開取石+T管引流+組織活檢+膽管切開取石。術(shù)后1例患者并發(fā)較嚴重的膽漏、出血，給予再次手術(shù)治療，術(shù)后1個月因電解質(zhì)紊亂、肺部感染、腹膜炎，最終病死。8例患者Clavine評級Ⅰ～Ⅱ級，無手術(shù)死亡患者。

2.4術(shù)后生存情況24例IHHCC患者術(shù)后1個月開始隨訪，其中5例僅行活檢的患者術(shù)后生存時間為3～6個月，1例患者術(shù)后病理提示局部癌變，隨訪至今。淋巴結(jié)陽性率為28.0%(7/25)，其中3例患者術(shù)前影像學(xué)提示肝門區(qū)腫大的淋巴結(jié)，術(shù)后病理診斷示4例患者有肝門區(qū)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。1、3、5年總體生存率分別為40.0%(10/25)、12.0%(3/25)、4.0%(1/25)；10例高、中分化IHHCC患者中，4例術(shù)后提示淋巴結(jié)陽性，其1、3、5年生存率分別為80.0%(8/10)、20.0%(2/10)、10.0%(1/10)。手術(shù)切除患者與未切除患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.069，P<0.01)。見圖1。

圖1　　25例患者生存曲線

3　討　　論

3.1膽管癌的形成多數(shù)學(xué)者認為，IHHCC的形成是膽管炎癥及結(jié)石機械性反復(fù)刺激，導(dǎo)致膽管壁內(nèi)腺體損傷，同時膽管腺上皮啟動修復(fù)和再生功能，最終致膽管異性細胞增生[7-9]。因此，膽管壁內(nèi)腺管細胞異常增生可能是膽管腺癌組織的來源。但也有學(xué)者認為，HL的慢性刺激并不完全解釋膽管癌變，這一過程可能由多種因素造成。Kim等[10]發(fā)現(xiàn)膽管表皮生長因子在IHHCC患者中表達明顯減少，而致癌基因erb2只在IHHCC患者中表達，表明在腫瘤形成的初期可能某些基因位點發(fā)生突變，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。Zou等[11]在103例肝內(nèi)膽管癌的研究中，利用PCR技術(shù)證實膽管癌患者中有多個突變基因。因此，IHHCC患者中是否存在基因位點突變，值得進一步深入研究。

3.2膽管癌的診斷IHHCC的早期癥狀易被HL的癥狀所掩蓋，術(shù)前容易漏診、誤診，回顧性分析25例IHHCC患者術(shù)前的影像學(xué)檢查，B超、CT、MRI對IHHCC患者的診出率分別為52.0%、64.0%、32.0%。研究報道，以129 U/mL為閾值時，CA199診斷膽管癌的靈敏度、特異度分別為78.6%、98.5%[12]。本組資料CA199升高16例(64.0%)。日本學(xué)者Suzuki等[13]通過分析近40年日本HL患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，年齡大于65歲及曾行膽腸內(nèi)引流術(shù)是HL患者癌變的2個獨立危險因素。因此，對于以下HL患者應(yīng)警惕膽管癌變的可能：(1)CA199水平升高合并肝葉萎縮，伴體質(zhì)量近期明顯減輕者；(2)既往HL發(fā)病多年，反復(fù)膽管炎發(fā)作者；(3)影像學(xué)提示有膽管壁異常者；(4)既往行膽腸內(nèi)引流術(shù)者。功能成像PET-CT的出現(xiàn)，為可疑患者提供了幾乎無創(chuàng)的檢查，避免了剖腹探查及細針穿刺取病理組織等有創(chuàng)診斷，更減少了患者的住院時間及術(shù)后并發(fā)癥，是診斷膽管癌較好的方法。本組25例患者中1例行PET-CT檢查確診，并得到術(shù)后病理證實。但是由于PET-CT費用昂貴，可酌情選擇。

3.3治療與預(yù)后手術(shù)治療IHHCC仍是獲得最佳療效的方法，在本研究中20例(80.0%)患者行根治性切除手術(shù)。手術(shù)切除或活檢可最終明確診斷，為治愈提供機會。對于手術(shù)的選擇依據(jù)2015年膽道腫瘤美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床實踐指南：可手術(shù)患者術(shù)前應(yīng)充分評估是否存在肝臟多發(fā)病、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，超出肝門部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移是手術(shù)切除的禁忌證。手術(shù)選擇肝部分切除術(shù)，通常情況下施行肝大部分切除術(shù)，但是只要可以滿足切緣陰性，施行肝臟楔形切除、段切除及擴大切除均可考慮。肝門部淋巴結(jié)清掃術(shù)具有合理性，因為其不僅可以提供膽管癌的分期信息，還能在一定程度上評估預(yù)后。但是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到肝門部通常預(yù)示著預(yù)后較差，切除必須對高度特異的患者施行[14]。

本組中淋巴結(jié)陽性率為28.0%(7/25)，其中3例患者術(shù)前影像學(xué)提示肝門區(qū)腫大的淋巴結(jié)，術(shù)后病理提示4例患者有肝門區(qū)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，說明在IHHCC患者中淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移較為常見，這也符合膽管癌淋巴結(jié)高度轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性。10例IHHCC患者術(shù)后病理提示高、中分化的膽管癌，其1、3、5年生存率分別為80.0%、20.0%、10.0%，其中1例隨訪至今的患者術(shù)后病理提示局部癌變，低分化的患者預(yù)示著不良的生存率。Jan等[15]報道了373例周圍膽管癌患者的生存預(yù)后，得出1、3、5 年生存率分別為32.5%、9.2%、4.1%，與本研究報道的生存率相差不大。但Ohtsuka等[16]關(guān)于48例IHHCC患者的研究顯示，1、3、5 年生存率分別為62%、38%、23%。分析其不同預(yù)后的原因，可能為本研究的統(tǒng)計只分析了病例分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并未獲得血管的侵犯、腫瘤組織是否為R0切除方面的統(tǒng)計數(shù)據(jù)；另外，本組納入病例數(shù)較少，在分析時可能存在一定的誤差。Jo等[17]同樣報道了高水平CA199是造成不良預(yù)后的獨立因素之一(P=0.022)。在本研究中，有7例患者CA199>1 000 U/mL，其中3例患者行剖腹探查+穿刺活檢，生存時間4～6個月，較高水平的血清CA199可能存在腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移或提示腫瘤的滋養(yǎng)血管較多。

綜上所述，IHHCC為高度惡性腫瘤，在HL檢查中應(yīng)提高警惕，及時發(fā)現(xiàn)HL惡變的可能，一旦確診，排除手術(shù)禁忌證后，盡早爭取根治性切除，同時取盡結(jié)石，提高患者的預(yù)后。

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安徽省科學(xué)技術(shù)廳科技計劃資助項目(12070403071)。作者簡介：梁超杰(1988-)，在讀碩士，主要從事肝膽胰腺外科基礎(chǔ)與臨床研究?！?/p>

，E-mail:liufubao88@163.com。

R657.42

B

1671-8348(2016)21-2980-03

2016-02-22

2016-04-30)

·經(jīng)驗交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.030