陳志華，鄒振亮，毛國(guó)華，賴賢良，祝新根，朱健明△

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南昌 330006；2.景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江西景德鎮(zhèn) 333000)

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介入栓塞和手術(shù)夾閉治療破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤效果比較的Meta分析

陳志華1，鄒振亮2，毛國(guó)華1，賴賢良1，祝新根1，朱健明1△

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南昌 330006；2.景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江西景德鎮(zhèn) 333000)

目的比較介入栓塞與手術(shù)夾閉治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的效果，為臨床治療方案的選擇提供循證依據(jù)。方法檢索Pubmed、Cochrane圖書(shū)館、Medline、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)介入栓塞和手術(shù)夾閉治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的隨機(jī)對(duì)照研究。按照相關(guān)納入排除標(biāo)準(zhǔn)由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行篩選并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，以不良事件發(fā)生率、術(shù)后1年病死率、再次出血率、血管痙攣發(fā)生率和缺血性腦梗死發(fā)生率作為測(cè)量指標(biāo)。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果16篇文獻(xiàn)納入分析，共7 373例患者，其中采用介入栓塞治療的患者3 092例，采用手術(shù)夾閉治療患者4 281例。介入栓塞組患者的不良事件發(fā)生率(OR=1.25，95%CI：1.12～1.40，P<0.000 1)和再次出血率(OR=0.43，95%CI：0.28～0.66，P=0.000 1)均低于手術(shù)夾閉組；兩組術(shù)后1年病死率(OR=1.13，95%CI：0.92～1.39，P=0.23)、血管痙攣發(fā)生率(OR=1.41，95%CI：0.99～2.02，P=0.06)和缺血性腦梗死發(fā)生率(OR=0.66，95%CI：0.42～1.05，P=0.08)無(wú)明顯差異。結(jié)論根據(jù)目前臨床研究證據(jù)表明，使用介入栓塞手術(shù)治療破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤相比手術(shù)夾閉可明顯降低不良事件發(fā)生率，但增加再次出血率，而兩種手術(shù)患者的術(shù)后1年病死率、血管痙攣發(fā)生率和缺血性腦梗死發(fā)生率則無(wú)明顯差異。

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；介入栓塞；手術(shù)夾閉；Meta分析

以往預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血再次出血的唯一有效方法是通過(guò)外科手術(shù)方式對(duì)動(dòng)脈瘤頸部進(jìn)行夾閉處理。1990年，一種可拆卸的白金線圈裝置在臨床手術(shù)中被使用，自此這種被稱為囊線圈的材料被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療。國(guó)際動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血試驗(yàn)(International Subarachnoid Aneurysm Trial，ISAT)是一個(gè)大型的多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較了外科手術(shù)夾閉和使用白金線圈介入栓塞在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂患者治療中的效果[1-2]。然而，由于該研究存在選擇性偏倚，ISAT的結(jié)果仍存在一些問(wèn)題。該研究中共納入9 559例患者，但其中7 416例(約80%)患者因有其中1種或2種手術(shù)的禁忌證而被排除，因此對(duì)該實(shí)用性研究結(jié)果的代表性存在疑問(wèn)。近年，介入栓塞治療被應(yīng)用于ISAT認(rèn)為不適合采用該方式治療的患者。越來(lái)越多的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療采用了介入栓塞的手術(shù)方式，而且關(guān)于該治療方式的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials，RCTs)，包括前瞻性和回顧性研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，且其中一些結(jié)果與ISAT并不相同。van der Schaaf等[3]在其關(guān)于該研究的綜述中僅納入了3篇RCTs，且均已納入ISAT[3]。因此，在可接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方式采用介入栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是否優(yōu)于傳統(tǒng)外科手術(shù)夾閉方法尚不清楚。本文旨在納入最新的研究，采用Meta分析法分析介入栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的有效性、安全性及優(yōu)點(diǎn)，為臨床手術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的方法選擇提供一定的理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索使用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane圖書(shū)館、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2015年5月30日。由2名研究人員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立嚴(yán)格地檢索、篩選后確定納入文獻(xiàn)。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，納入報(bào)道最早且報(bào)道最全面的文獻(xiàn)。英文檢索詞：intracranial aneurysm；ruptured；subarachnoid hemorrhage；clip；coil。中文檢索詞：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；破裂；夾閉；彈簧圈栓塞。

1.2方法

1.2.1納入排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。納入所有比較顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂治療中介入治療與手術(shù)夾閉臨床療效的RCTs和回顧性對(duì)照研究；語(yǔ)種限定英文和中文。②研究對(duì)象?；颊呔辉\斷為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤并導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血；出血時(shí)間不超過(guò)28 d。③比較指標(biāo)。比較了手術(shù)夾閉和介入治療的臨床結(jié)局，包括不良事件發(fā)生率，1年內(nèi)病死率，術(shù)后再出血率等指標(biāo)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①只采取1種手術(shù)方法，且未做2種方法比較的研究；②只有摘要而無(wú)法獲得全文信息的會(huì)議論文及未發(fā)表的數(shù)據(jù)；③納入患者為未破裂的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。避免重復(fù)統(tǒng)計(jì)，對(duì)同批患者進(jìn)行研究的多次研究合并為1次。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及數(shù)據(jù)提取按照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，由2名獨(dú)立的研究人員對(duì)文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并從每一篇文獻(xiàn)中提取相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)文獻(xiàn)納入和提取數(shù)據(jù)有質(zhì)疑的由第3名研究人員介入并通過(guò)討論達(dá)成一致。提取的數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)信息、術(shù)后不良事件發(fā)生率、隨訪時(shí)間、術(shù)后1年內(nèi)病死率、術(shù)后再出血發(fā)生率、術(shù)后血管痙攣發(fā)生率和術(shù)后缺血性腦梗死發(fā)生率。術(shù)后不良事件發(fā)生率是指術(shù)后發(fā)生不良事件病例數(shù)與該組總病例數(shù)的比值(不良事件包括術(shù)后再出血、術(shù)后血管痙攣、術(shù)后缺血性腦梗死等)；術(shù)后1年內(nèi)病死率是指術(shù)后1年內(nèi)死亡例數(shù)與該組總例數(shù)的比值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用RevMan 5.3軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%，認(rèn)為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2≥50%，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，無(wú)法解決或無(wú)法判定異質(zhì)性來(lái)源時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時(shí)采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性，無(wú)法合并的指標(biāo)采用描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索出文獻(xiàn)172篇，經(jīng)過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目與摘要后得到文獻(xiàn)35篇，進(jìn)一步以滿足納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)后得到文獻(xiàn)16篇，其中所有文獻(xiàn)均為比較介入栓塞和手術(shù)夾閉治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的對(duì)照研究。共納入患者7 373例，其中介入栓塞組患者3 092例，手術(shù)夾閉組患者4 281例。納入研究的一般特征，見(jiàn)表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1不良事件發(fā)生率比較共13篇文獻(xiàn)報(bào)道了再次手術(shù)率，效應(yīng)指標(biāo)采用OR表示。P=0.13，I2=32%，無(wú)異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：相比手術(shù)夾閉治療，進(jìn)行介入栓塞治療能夠降低顱內(nèi)動(dòng)脈瘤術(shù)后的不良事件發(fā)生率(OR=1.25，95%CI：1.12～1.40，P<0.000 1)。見(jiàn)圖1。

2.2.2術(shù)后1年病死率比較共7篇文獻(xiàn)跟蹤隨訪了術(shù)后1年內(nèi)死亡的患者數(shù)，效應(yīng)指標(biāo)采用OR表示。P=0.96，I2=0，不存在異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：介入栓塞和手術(shù)夾閉兩種手術(shù)方式對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后1年病死率的影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.13，95%CI：0.92～1.39，P=0.23)。見(jiàn)圖2。

表1　　納入Meta分析的原始研究特征

圖1　　不良事件發(fā)生率比較

2.2.3再次出血率比較共8篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后再次出血患者例數(shù)，效應(yīng)指標(biāo)采用OR表示，P=0.53，I2=0，不存在異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：相比手術(shù)夾閉，介入栓塞方式可以降低患者術(shù)后再次出血率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95 %CI：0.28～0.66，P=0.000 1)。見(jiàn)圖3。

2.2.4血管痙攣發(fā)生率比較共4篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后再次出血患者例數(shù)，效應(yīng)指標(biāo)采用OR表示，P=0.23，I2=31%，不存在異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：介入栓塞和手術(shù)夾閉兩種手術(shù)方式對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后血管痙攣發(fā)生率的影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41，95%CI：0.99～2.02，P=0.06)。見(jiàn)圖4。

2.2.5缺血性腦梗死發(fā)生率比較共5篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后再次出血患者例數(shù)，效應(yīng)指標(biāo)采用OR表示，P=0.28，I2=22%，不存在異質(zhì)性差異，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：介入栓塞和手術(shù)夾閉兩種手術(shù)方式對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者術(shù)后缺血性腦梗死發(fā)生率的影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.66，95%CI：0.42～1.05，P=0.08)。見(jiàn)圖5。

圖2術(shù)后1年病死率比較

圖4　　血管痙攣發(fā)生率比較

圖5　　缺血性腦梗死發(fā)生率比較

3　討　　論

通過(guò)這項(xiàng)Meta分析筆者探討了介入栓塞和手術(shù)夾閉兩種治療方法治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的臨床效果和結(jié)局。雖然之前ISAT進(jìn)行了一項(xiàng)大型RCTs對(duì)比，介入和手術(shù)治療兩種方式的臨床結(jié)局，但因其設(shè)計(jì)方面的某些缺陷，其結(jié)果仍備受質(zhì)疑[17]。其主要缺陷在于納入標(biāo)準(zhǔn)方面，符合ISAT納入標(biāo)準(zhǔn)的病例經(jīng)歷介入栓塞和手術(shù)夾閉兩種治療方式后，治愈率均偏低。例如，術(shù)前狀態(tài)偏差的患者會(huì)盡可能快地接受治療。另外，在ISAT中位于大腦后循環(huán)的動(dòng)脈瘤會(huì)更傾向于接受彈簧圈介入封堵治療，而破口偏大、偏寬的動(dòng)脈瘤則傾向于手術(shù)夾閉治療。這些因素使得該臨床試驗(yàn)并非完全隨機(jī)對(duì)照，從而使試驗(yàn)結(jié)果受到外科醫(yī)生決策和技術(shù)的影響。事實(shí)上，在目前的臨床實(shí)踐中，彈簧圈介入封堵治療已經(jīng)成功應(yīng)用于不符合ISAT納入標(biāo)準(zhǔn)的病例中。因此，新的比較彈簧圈介入封堵治療和手術(shù)夾閉治療兩種方法治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的前瞻性和回顧性研究結(jié)果更有臨床參考價(jià)值。

部分非RCTs結(jié)果顯示，彈簧圈介入封堵治療對(duì)比手術(shù)夾閉治療更有優(yōu)勢(shì)，但是結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。考慮到非RCTs的樣本量普遍偏小，筆者應(yīng)用Meta分析的方法，對(duì)其進(jìn)行匯總分析，從而得出更為可靠的結(jié)論。因此，筆者納入了比較彈簧圈介入封堵治療和手術(shù)夾閉治療兩種方法治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的所有前瞻性和回顧性研究進(jìn)行此項(xiàng)Meta分析，并對(duì)主要觀察指標(biāo)進(jìn)行了比較。

此次Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，介入栓塞對(duì)比手術(shù)夾閉治療破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤有著明顯的優(yōu)勢(shì)。在術(shù)后不良事件發(fā)生率方面介入栓塞治療明顯低于手術(shù)夾閉治療。然而，介入栓塞治療也有一定的劣勢(shì)，即術(shù)后再出血發(fā)生率明顯高于手術(shù)夾閉治療。這兩種治療方式在術(shù)后1年死亡率和術(shù)后缺血性腦梗死發(fā)生率方面未顯示出明顯差異。

綜上所述，介入栓塞治療與手術(shù)夾閉治療兩種治療方式各有優(yōu)劣，而介入栓塞治療總體來(lái)說(shuō)不良事件發(fā)生率低于手術(shù)夾閉治療。

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A Meta-analysis of effect comparison between interventional embolization and surgical clipping in treatment of ruptured intracranial aneurysms

ChenZhihua1,ZouZhenliang2,MaoGuohua1,LaiXianliang1,ZhuXingen1,ZhuJianming1△

(1.DepartmentofNeurosurgery,SecondAffiliatedHospital,NanchangUniversity,Nanchang,Jiangsu330006,China；2.DepartmentofNeurosurgery,JingdezhenMunicipalFirstPeople′sHospital,Jingdezhen,Jiangxi333000,China)

ObjectiveTo compare the efficacies between interventional embolization and surgical clipping in treatment of ruptured intracranial aneurysms to provide an evidence-based basis for selecting the clinical treatment scheme.MethodsThe related randomized controlled trail(RCT) literatures on the effects of interventional embolization and surgical clipping were retrieved from the databases of Pubmed,Cochrane,Medline and Embase.The screening was independently performed by two researchers according to the including and excluding criterion.The occurrence rate of adverse reactions,postoperative 1-year mortality rate,re-bleeding rate,occurrence rate of vasospasm and ischemic cerebral infarction served as the measurement indicators.The data were extracted and performed the meta analysis by the RevMan5.3 software.ResultsSixteen RCT literatures were included for conducting analysis,involving 7 373 patients,in which 3 092 cases adopted interventional embolization and 4 281 cases adopted surgical clipping.The occurrence rate of adverse events(OR=1.25，95%CI,1.12-1.40;P<0.000 1) and re-bleeding rate(OR=0.43，95%CI,0.28-0.66;P=0.000 1) in the interventional embolization group were lower than those in the surgical clipping group;however,there were no statistical differences between the interventional embolization group and surgical clipping group in the postoperative 1-year mortality rate(OR=1.13，95%CI,0.92-1.39;P=0.23),incidence rate of vasospasm(OR=1.41，95%CI,0.99-2.02;P=0.06) and incidence rate of ischemic cerebral infarction(OR=0.66，95%CI,0.42-1.05;P=0.08).ConclusionThe current clinical research evidences indicate that using the interventional embolization in treating ruptured intracranial aneurysms can obviously reduce the occurrence rate of adverse events than the surgical clipping,but increases the re-bleeding rate.The postoperative 1-year mortality rate,incidence rate of vasospasm and incidence rate of ischemic cerebral infarction have no obvious difference between these two kinds of operation.

cerebral aneurysm；interventional embolization；surgical clipping；meta-analysis

陳志華(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事動(dòng)脈瘤外科手術(shù)研究。△

，E-mail:359843955@qq.com。

R651.12

A

1671-8348(2016)21-2962-04

2016-01-30

2016-04-18)

·循證醫(yī)學(xué)·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.024