胡建波，張?jiān)雌?，何永銘，李小慶，張　邑，劉小燕

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍心血管病研究所,重慶 400037)

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STEMI患者急診PCI比伐蘆定聯(lián)合替格瑞洛的近期出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

胡建波，張?jiān)雌肌?，何永銘，李小慶，張邑，劉小燕

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍心血管病研究所,重慶 400037)

目的觀察急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)圍術(shù)期比伐蘆定聯(lián)合替格瑞洛抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。方法回顧性分析該院收治的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并成功完成急診PCI術(shù)的患者458例，依據(jù)PCI術(shù)中使用的抗凝方案將其分為比伐蘆定組(217例)與普通肝素組(241例)，所有患者術(shù)前均給予替格瑞洛180 mg、阿司匹林100 mg雙聯(lián)抗血小板治療，并在術(shù)后長期給予替格瑞洛90 mg(每日2次)、阿司匹林100 mg(每日1次)，分析患者臨床資料，比較兩組PCI術(shù)后72 h的出血情況。結(jié)果兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙者所占百分比、伴隨疾病及并發(fā)癥的發(fā)生率，以及PCI術(shù)前紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、凝血酶原時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。比伐蘆定組出血發(fā)生率低于普通肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=8.455，P=0.05)。結(jié)論與普通肝素相比，在應(yīng)用替格瑞洛的基礎(chǔ)上PCI術(shù)中給予比伐蘆定抗凝可減少患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；比伐蘆定；替格瑞洛；出血風(fēng)險(xiǎn)

近年來，新型抗血小板藥物替格瑞洛及抗凝藥物比伐蘆定在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)中的效果及優(yōu)勢已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)，并被歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)指南列為Ⅰ類推薦。但替格瑞洛聯(lián)合比伐蘆定在急診PCI圍術(shù)期對(duì)出血的影響，目前仍缺乏臨床試驗(yàn)研究。比伐蘆定是一種20鈦的水蛭素衍生片段，為凝血酶的直接抑制劑，它與游離及血栓上的凝血酶催化點(diǎn)、陰離子外結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合達(dá)到抑制作用。比伐蘆定與凝血酶的結(jié)合過程是可逆的，凝血酶通過酶解比伐蘆定Arg3-Pro4之間的肽鍵，可使凝血酶恢復(fù)原來的生物活性，與肝素相比其造成大出血的風(fēng)險(xiǎn)較小[1]。替格瑞洛是一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，它不需要在體內(nèi)代謝成活性物質(zhì)，為直接作用的血小板P2Y12受體拮抗劑，并具有起效快，可逆的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究證明替格瑞洛可以減少住院患者ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)主要不良心血管事件的發(fā)生[2]。本文系本院近3年STEMI患者進(jìn)行PCI治療的回顧性分析，比較在替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板基礎(chǔ)上，直接PCI術(shù)中使用比伐蘆定或普通肝素抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2012年6月至2015年6月本院收治的成功完成急診PCI術(shù)治療的STEMI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《急性ST段抬高性心肌梗死診斷和治療指南》診斷為STEMI的患者；(2)發(fā)病時(shí)間小于12 h，且未行靜脈溶栓治療者；(3)按危險(xiǎn)分層級(jí)別(Crusade)出血評(píng)分為極低危、低危和中危者；(4)患者及其親屬簽字同意行直接PCI術(shù)；(5)PCI術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈入路途經(jīng)，穿刺血管造影證實(shí)無損傷，術(shù)畢即刻拔出動(dòng)脈鞘管并成功給予Perclose ProGlide血管縫合器(美國雅培公司)止血，術(shù)后穿刺側(cè)下肢制動(dòng)10～12 h；(6)選擇性冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈完全閉塞或次全閉塞者；(7)遵循《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012(簡本)》[3]成功完成PCI術(shù)并達(dá)到完全血運(yùn)重建，無殘余狹窄，前向血流心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)3級(jí)者[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有出血病史或凝血功能障礙者；(2)PCI術(shù)后72 h內(nèi)患者因惡性心律失常、心功能不全、多器官功能衰竭等非出血原因死亡者；(3)因血液系統(tǒng)疾病(如再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥等)導(dǎo)致的出血者；(4)肝、腎衰竭者。共連續(xù)納入458例患者，男299例，女159例，年齡31～72歲，根據(jù)用藥方案的不同分為比伐蘆定組(217例)與普通肝素組(241例)。

表1　　兩組一般情況比較

續(xù)表1　　兩組一般情況比較[n(%)]

1.2方法伐蘆定組：術(shù)前給予替格瑞洛片(英國阿斯利康公司)180 mg、阿司匹林片(德國拜耳公司)100 mg雙聯(lián)抗血小板治療；PCI術(shù)前5 min給予比伐蘆定(深圳信立泰藥業(yè))0.75 mg/kg靜脈注射，并按1.75 mg·kg-1·h-1靜脈泵入，5 min后測活化凝血時(shí)間(active coagulation time，ACT)大于300 s開始PCI術(shù)，術(shù)中持續(xù)靜脈滴注1.75 mg·kg-1·h-1至手術(shù)完畢，后以0.25 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈滴注8 h；術(shù)后給予替格瑞洛片(英國阿斯利康公司)90 mg，每日2次，阿司匹林片(德國拜耳公司)100 mg，每日1次，維持治療。普通肝素組：術(shù)前、術(shù)后替格瑞洛與阿司匹林的用法同伐蘆定組，選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射普通肝素3 000 U，PCI前按100 U/kg經(jīng)動(dòng)脈鞘管補(bǔ)充普通肝素，監(jiān)測ACT>300 s開始PCI術(shù)，術(shù)后給予皮下注射依諾肝素1 mg/kg，每日 2次的規(guī)范用藥。兩組患者均給予他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻滯劑等藥物。

1.3觀察指標(biāo)與出血判定標(biāo)準(zhǔn)觀察直接PCI術(shù)中及術(shù)后72 h內(nèi)患者皮膚出血、牙齦出血、鼻出血、咯血、消化道出血、顱內(nèi)出血、心包出血、血尿、股動(dòng)脈介入穿刺處滲血、血腫及假性動(dòng)脈瘤等發(fā)生情況。并采用2011年美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(ARC)提出的出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)出血分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，將出血分為0～5型：無出血判為0型；出血未引起患者注意判為1型；任何明顯出血(如通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的出血、預(yù)料外的出血)，雖未達(dá)到3、4、5型出血標(biāo)準(zhǔn)，但需要非外科的藥物處理或住院及嚴(yán)密觀察判為2型；出血導(dǎo)致血紅蛋白下降低于50 g/L，但需要輸血判為3a型；出血導(dǎo)致血紅蛋白下降大于或等于50 g/L、心包壓塞，需要外科處理的出血(除外牙科、鼻科、皮膚科、痔瘡科)判為3b型；顱內(nèi)出血(除外微出血)、脊髓出血、眼出血造成失明判為3c型；48 h內(nèi)出現(xiàn)的圍術(shù)期顱內(nèi)出血、需要再次開胸處理的出血、48 h內(nèi)[冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)出血]需要輸血大于或等于5 U判為5型，其中可能的致命性出血，沒有尸檢或影像證實(shí)，通過臨床懷疑的患者判為5a型，明顯出血或有尸檢(影像)證實(shí)的致命性出血患者判為5b型；如果CABG相關(guān)性出血達(dá)不到3型標(biāo)準(zhǔn)，就歸為未出血類別。

2　結(jié)　　果

2.1兩組一般情況比較兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、吸煙者所占百分比、伴隨疾病及并發(fā)癥的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者PCI術(shù)前紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量及凝血酶原時(shí)間(PT)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組出血情況比較比伐蘆定組觀察到9例1型出血，其中大便隱血陽性5例、小便潛血陽性4例；5例2型出血，其中黑便1例、肉眼血尿1例、牙齦出血1例、股動(dòng)脈滲血合并血腫2例；未見3a、3b、3c及5型出血患者。普通肝素組觀察到22例1型出血，其中大便隱血陽性13例、小便潛血陽性5例、大便隱血陽性合并小便潛血陽性4例；13例2型出血，其中黑便3例、肉眼血尿2例、鼻出血1例、牙齦出血3例、股動(dòng)脈滲血合并血腫3例、假性動(dòng)脈瘤1例；1例3b型出血，出現(xiàn)消化道出血，患者嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物，大便呈柏油樣稀便，血壓下降，血紅蛋白下降大于或等于50 g/L；未出現(xiàn)3a、3c、5a及5b型出血患者。比伐蘆定組出血發(fā)生率為6.45%(14/217)，低于普通肝素組的14.94%(36/241)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=8.455，P=0.004)。按BARC出血標(biāo)準(zhǔn)兩組出血類型分布，見表2。

表2　　兩組出血類型分布比較[n(%)]

3　討　　論

在STEMI患者急診PCI治療中，門球時(shí)間小于90 min是及時(shí)有效開通梗死相關(guān)動(dòng)脈的可控關(guān)鍵步驟。普通肝素主要與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成肝素-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物，可抑制Ⅹa因子、Ⅱa因子活性，發(fā)揮抗凝作用，但只有約1/3的肝素具有這種作用。同時(shí)肝素量-效關(guān)系的個(gè)體性較強(qiáng)，使用時(shí)需要根據(jù)ACT檢測結(jié)果調(diào)整劑量，且存在肝素誘導(dǎo)性血小板減少性血栓癥和肝素抵抗等缺陷，在臨床應(yīng)用中存在局限性[5-7]。比伐蘆定是合成的直接凝血酶抑制劑，可直接特異性地抑制循環(huán)中及血栓局部結(jié)合的凝血酶，并可抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板聚集，其半衰期約為25 min，且作用是可逆的，目前在PCI術(shù)中可替代普通肝素使用[8]。

Crusade出血評(píng)分是ESC推薦的出血評(píng)估工具，2011年ESC指南中首次推薦Crusade評(píng)分對(duì)ACS出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估(IB類推薦)。2013年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)指南也肯定了Crusade出血評(píng)分對(duì)非ST段抬離型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并建議在STEMI患者中推廣使用。其預(yù)測因素包括基線紅細(xì)胞壓積、肌酐清除率、心率、性別、慢性心力衰竭體征、既往心血管疾病、糖尿病和收縮壓等。該評(píng)分將患者出血風(fēng)險(xiǎn)分為極低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和極高危(>50分)[9]。在本次臨床觀察入組的病例中，均進(jìn)行了Crusade出血評(píng)分，未納入高危及極高危患者，這可能是入選的兩組患者未出現(xiàn)致死性出血的原因之一。因此，對(duì)STEMI患者進(jìn)行Crusade出血評(píng)分對(duì)急診PCI術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后抗栓方案的選擇具有指導(dǎo)作用，可有效減少出血事件的發(fā)生[10-11]。

在本次臨床觀察中，STEMI患者在替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合抗血小板基礎(chǔ)上，PCI術(shù)中給予比伐蘆定或普通肝素，比伐蘆定組出血發(fā)生率明顯低于普通肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)5型出血(致命性出血)，1型和2型出血為主要的出血類型，比伐蘆定組的發(fā)生率明顯低于普通肝素組，普通肝素組3b型出血的發(fā)生率較伐蘆定組略高。兩組2型出血中介入穿刺血管處出血和假性動(dòng)脈瘤形成，與患者不能術(shù)后保持穿刺側(cè)下肢制動(dòng)，以及過度肥胖、血管鈣化、血管彎曲等因素相關(guān)[12-14]。而兩組肉眼血尿均為導(dǎo)尿術(shù)后患者，不排除導(dǎo)尿術(shù)中尿道損傷的可能。因此，加強(qiáng)術(shù)后護(hù)理和醫(yī)患溝通，增強(qiáng)患者的依從性，可有效降低出血發(fā)生率。3b型出血在普通肝素組出現(xiàn)1例，患者消化道出血，術(shù)后胃鏡證實(shí)為應(yīng)激性潰瘍，改用氫氯吡格雷(法國賽諾菲安萬特公司) 75 mg(每日1次)、西洛他唑(日本大冢制藥公司)100 mg(每日2次)行抗血小板治療，患者未再出現(xiàn)消化道出血。

本研究比伐蘆定組出血事件的發(fā)生率明顯低于普通肝素組，分析其原因如下：(1)比伐蘆定組減少了PCI圍術(shù)期Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑的應(yīng)用；(2)無肝素誘導(dǎo)性血小板減少；(3)比伐蘆定和替格瑞洛均起效快，半衰期短，作用可逆[15-16]。結(jié)果提示，與普通肝素比較，在應(yīng)用替格瑞洛的基礎(chǔ)上PCI術(shù)中給予比伐蘆定抗凝并不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，相反，可減少患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。但鑒于本研究樣本量相對(duì)較小，其安全性仍需循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的進(jìn)一步研究。

[1]Li J，Yu S，Qian D，et al．Bivalirudin anticoagulant therapy with or without platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors during transcatheter coronary interventional procedures: a meta-analysis[J]．Medicine (Baltimore)，2015，94(32)：e1067.

[2]馬文韜，顏紅兵．新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛[J]．中華老年心腦血管病雜志，2012，14(11)：1217-1218．

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南2012(簡本)[J/CD]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2012，5(12)：50-59．

[4]Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al．Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium[J]．Circulation，2011，123(23)：2736-2747．

[5] Loh JP，Torguson R，Pendyala LK，et al．Impact of early versus late clopidogrel discontinuation on stent thrombosis following percutaneous coronary intervention with first- and second-generation drug-eluting stents[J]．Am J Cardiol，2014，113(12)：1968-1976．

[6]Pilgrim T，Windecker S．Antiplatelet therapy for secondary prevention of coronary artery disease[J]．Heart，2014，100(22)：1750-1756.

[7]Levine GN，Jeong YH，Goto S，et al．World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI[J]．Glob Heart，2014，9 (4)：457-467.

[8]Steg PG，van′t Hof A，Hamm CW，et al．Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI[J]．N Engl J Med，2013，369(23)：2207-2217.

[9]Subherwal S，Bach RG，Chen AY，et al．Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (can rapid risk stratification of unstable angina patients suppress adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA guidelines) bleeding score[J]．Circulation，2009，119(14)：1873-1882.

[10]Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al．Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium[J]．Circulation，2011，123(23)：2736-2747.

[11]American College of Emergency Physicians，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，O′Gara PT，et al．2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]．J Am Coll Cardiol，2013，61(4)：485-510.

[12]Montalescot G，van ′t Hof AW，Lapostolle F，et al．Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J]．N Engl J Med，2014，371(11)：1016-1027.

[13]Rossini R，Musumeci G，Visconti LO，et al．Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with coronary stents undergoing cardiac and non-cardiac surgery: a consensus document from Italian cardiological,surgical and anaesthesiological societies[J]．EuroIntervention，2014，10(1)：38-46.

[14]王磊，王明生，李明昌，等．急性心肌梗死急診介入術(shù)中應(yīng)用比伐蘆定的療效觀察[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(14)：1295-1296．

[15]Calais F，Lagerqvist B，Leppert J，et al．Proximal coronary artery intervention: stent thrombosis,restenosis and death[J]．Int J Cardiol，2013，170(2)：227-232.

[16]Subherwal S，Bach RG，Chen AY，et al．Risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction: the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines) Bleeding Score[J]．Circulation，2009，119(14)：1873-1882.

Short term bleeding risk assessment of bivalirudin combined with ticagrelor in patients with STEMI during emergency PCI

HuJianbo，ZhangYuanping△，HeYongming，LiXiaoqing，ZhangYi，LiuXiaoyan

(InstituteofCardiovascularDiseases,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China)

ObjectiveTo observe the bleeding risk of bivalirudin combined with ticagrelor in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) during emergency percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsA retrospective analysis of 458 patients with STEMI who underwent emergency PCI in our hospital was performed.All patients were divided into the bivalirudin group (217 cases) and the standard heparin group(241 cases) according to the anticoagulation scheme during PCI operation.All patients administered the dual antiplatelet therapy of aspirin 100 mg and ticagrelor 180 mg before surgery.Then,all patients were administered dual antiplatelet therapy of aspirin 100 mg once daily and ticagrelor 90 mg twice daily for a long time.The clinical data were analyzed and the bleeding situation within 72 h after PCI was compared between the two groups.ResultsThere were no statistically significant differences in gender,age,body mass,smoking proportion,occurrence rates of accompanying and complicating diseases,RBC count,platelet count,Hb and PT before PCI between the two groups(P>0.05).The bleeding incidence rate in the bivalirudin group was significantly lower than that in the standard heparin group,and the difference was statistically significant (χ2=8.455,P<0.05).ConclusionCompared with standard heparin,on the basis of ticagrelor use,giving bivalirudin during PCI process can reduce the bleeding risk of patients.

percutaneous coronary intervention；bivalirudin；ticagrelor；bleeding risk

胡建波(1981-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事冠心病臨床及介入治療研究?！?/p>

，E-mail:zhang_yuan_ping@163.com。

R541.4

A

1671-8348(2016)21-2933-03

2016-01-21

2016-04-08)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.016