尹吉林，王　成，王欣璐

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 PET/CT中心，廣東 廣州　510010；2.上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，上?！?00127)

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靶向葉酸受體的正電子分子探針研究進(jìn)展

尹吉林1，王成2，王欣璐1

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 PET/CT中心，廣東 廣州510010；2.上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，上海200127)

摘要：葉酸能與多種腫瘤細(xì)胞膜表面的葉酸受體(FR)特異性結(jié)合，通過(guò)FR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，為放射性核素選擇性載帶提供良好的途徑?；谑荏w和配體間的高度親和性，可將多種放射性核素與葉酸分子及其衍生物偶聯(lián)，制備核醫(yī)學(xué)顯像探針。本文主要對(duì)非金屬正電子核素(18F、124I)和金屬正電子核素(68Ga、44Sc、152Tb)標(biāo)記的葉酸及其衍生物PET顯像探針與炎癥PET顯像探針進(jìn)行綜述，并展望其臨床前景。

關(guān)鍵詞：葉酸受體；分子探針；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描

葉酸受體(folate receptor, FR)是一種糖基磷脂酰肌醇偶聯(lián)蛋白，分為FR-α、FR-β、FR-γ和FR-δ四種。其中，F(xiàn)R-α和FR-β為肌醇磷脂酰聚糖(GPI)介導(dǎo)的膜蛋白，與葉酸及其衍生物具有高度的親和力，并通過(guò)內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)內(nèi)在化[1]。FR-α在多種腫瘤表面高度表達(dá)，在惡性腫瘤，如卵巢癌、子宮癌、腦瘤、肺癌、腎癌、乳腺癌中，F(xiàn)R-α亞型表達(dá)率約為32%～90%[2-3]；但在正常組織中表達(dá)有限[3-4]。FR-β在激活的非靜息巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[5]。

葉酸(folic acid, FA)，由蝶酸(pteroic acid, PA)和谷氨酸(glutamic acid, GA)組成。FR主要識(shí)別FA中的PA部分，而GA殘基對(duì)受體和配體間的親和力影響不大[6]。FA與FRs結(jié)合后特異性高、飽和性好、親和力強(qiáng)、生物效應(yīng)明顯，又因FA可化學(xué)修飾和高溫下穩(wěn)定，使FA成為近乎理想的靶向試劑，用于癌癥和炎癥疾病的顯像及治療。

正電子核素在發(fā)生湮滅輻射時(shí)能同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)能量相同、方向相反的γ光子，通過(guò)PET符合線路實(shí)現(xiàn)電子準(zhǔn)直，提高圖像分辨率和靈敏度，因而在臨床上廣泛應(yīng)用。本文主要對(duì)非金屬正電子核素(18F、124I)和金屬正電子核素(68Ga、44Sc、152Tb)標(biāo)記的葉酸及其衍生物PET顯像探針與炎癥PET顯像探針的制備與臨床前生物學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述，探討其用于臨床的可能性。

1　非金屬正電子核素標(biāo)記

葉酸(folic acid, FA)結(jié)構(gòu)示于圖1。非金屬正電子核素(18F和124I)標(biāo)記的葉酸分子探針廣泛用于臨床前研究[7]，分“GA法”與“PA法”兩種制備方法?！癎A法”：制備放射性標(biāo)記輔基(prosthetic group, PG)后與FA分子的GA殘基連接，再通過(guò)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與葉酸及其衍生物偶聯(lián)；“PA法”：通過(guò)正電子核素直接與FA分子中PA骨架上的基團(tuán)進(jìn)行取代?！癎A法”是制備放射性分子探針最常規(guī)的方法，通過(guò)改變Linker結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)度或選擇不同的化學(xué)合成方法實(shí)現(xiàn)多樣化制備，但放射合成過(guò)程繁雜、耗時(shí)長(zhǎng)且難以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化；“PA法”放射合成過(guò)程簡(jiǎn)單、快速，能模塊化生產(chǎn)，但PA骨架為FR和配體的結(jié)合部位，可修飾位點(diǎn)少，結(jié)構(gòu)單一，僅可制備有限的正電子分子探針。

圖1　葉酸結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1　Structure of folic acid

1.1[18F]氟-葉酸PET分子探針

1.1.1GA法

圖2　分子探針1和2結(jié)構(gòu)示意圖Fig.2　Structure of molecule probes 1 and 2

(1) [18F]-芐胺葉酸衍生物Bettio等[8]制備出PG-對(duì)[18F]氟芐胺后合成18F-葉酸分子探針1和2(圖2)。產(chǎn)品放化產(chǎn)率(radiochemical yield, RCY)達(dá)15%～44%，放射性比活度(specific activity, SA)為24 GBq/μmol。同分異構(gòu)體1和2比例為4∶1，1和2對(duì)細(xì)胞親和力相近，可不分離直接用于體內(nèi)顯像實(shí)驗(yàn)。與[18F]FDG 小動(dòng)物PET顯像對(duì)比，腫瘤中[18F]FDG放射性攝取缺失部位對(duì)1和2有高攝??；健康器官中肝臟和腎臟的放射性滯留最高。

(2) [18F]氟-苯和[18F]氟-吡啶碳酰肼-葉酸衍生物Jammaz等[9-10]用兩種方法合成了分子探針3和4(圖3)。方法一：合成4-[18F]氟苯碳酰肼和2-[18F]氟吡啶-4-碳酰肼兩種PGs，分別與N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)活化的葉酸衍生物偶聯(lián)，制備18F標(biāo)記的葉酸分子探針3和4，總合成時(shí)間45 min，RCY>80%；方法二：合成4-[18F]氟苯甲酸活化酯，通過(guò)PG與肼合γ葉酸衍生物反應(yīng)制備[18F]氟-吡啶碳酰肼-葉酸分子探針，總合成時(shí)間85 min，RCY為35%。兩種氟標(biāo)記的葉酸衍生物受體親和力相似，荷KB腫瘤小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)證實(shí)分子探針4較3在非靶組織中的放射性攝取低。

圖3　分子探針3、4、5、6結(jié)構(gòu)示意圖Fig. 3　Structure of molecule probes 3, 4, 5 and 6

甲氨蝶呤通過(guò)還原葉酸載體介導(dǎo)的FR進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，用18F標(biāo)記的PGs與抗葉酸甲氨蝶呤偶聯(lián)，制備甲氨蝶呤分子探針5和6(圖3)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示探針3和4較同種方法制備的甲氨蝶呤分子探針5和6親和力高兩倍，但腫瘤中攝取高六倍[10]。

(3) [18F]氟-三唑-葉酸衍生物2006年，Marik和Mindt等將點(diǎn)擊化學(xué)引入到放射性藥物標(biāo)記合成中，開(kāi)辟了放射性藥物標(biāo)記的新方法[11-13]。Ross等[14]將6-[18F]氟己炔在高溫下經(jīng)Cu(I) 催化，與含有疊氮的葉酸衍生物γ-(4-疊氮丁基)-葉酸酰胺進(jìn)行1,3偶極環(huán)加成反應(yīng)，制備1,4-二取代的三唑基正電子探針7(圖4)，HPLC純化后[18F]氟-三唑-葉酸衍生物RCY達(dá)65%～80%。注射顯像劑45 min后KB腫瘤中放射性攝取為(3.13±0.83)%ID/g，膽汁和糞便中放射性濃聚較高，主要通過(guò)肝膽排泄；腎臟中放射性滯留明顯降低，經(jīng)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)制備的分子探針7疏水性強(qiáng)于分子探針1和2；全身小動(dòng)物PET顯像顯示膽囊、腸道、膀胱和腎臟放射性攝取高。

圖4　分子探針7結(jié)構(gòu)示意圖Fig.4　Structure of molecule probe 7

(4) [18F]氟-葡萄糖-葉酸衍生物為提高18F標(biāo)記的葉酸分子探針的親水性，Jammaz等[15]合成[18F]FDG肟的衍生物，分別與葉酸和甲氨蝶呤衍生物偶聯(lián)，得到[18F]FDG作為PG的葉酸分子探針8和9(圖5)。60 ℃下反應(yīng)10～15 min后經(jīng)過(guò)硅膠Sep-Pak分離，RCY>80%，SA>9 GBq/μmol，放化純度(radiochemical purities, RCP)>98%，總合成時(shí)間20 min。注射顯像劑60 min后，腫瘤、腎臟中放射性攝取分別為(3.32 ± 0.32)%ID/g與(1.49 ± 0.05)%ID/g，腫瘤與腎臟攝取比值高于分子探針3、4、5和6，可能是[18F]FDG的引入增加了葉酸衍生物分子的水溶性或葉酸衍生物分子探針進(jìn)行修飾后整體帶負(fù)電。

Fischer等[16]通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方法制備[18F]FDG三唑葉酸分子探針10(圖5)。合成疊氮功能化的[18F]FDG作為PG，在Cu(I)的催化作用下與含炔基修飾的葉酸衍生物在50 ℃下反應(yīng)15 min，HPLC純化后RCY為5%～25%，RCP>95%，最大SA為1～3 GBq/μmol。探針10對(duì)KB細(xì)胞上FR的親和力與天然葉酸類(lèi)似，其水溶性極強(qiáng)且在體外穩(wěn)定性較好。注射探針60 min后KB腫瘤中放射性攝取(10.03±1.12)%ID/g，F(xiàn)R陽(yáng)性表達(dá)的器官和組織如腎臟中為(42.94±2.04)%ID/g，唾液腺中為(5.93±0.77)%ID/g；膽汁和糞便中的放射性濃集較分子探針1、2和7明顯降低，但在肝臟中攝取較其他顯像劑高。注射75 min后，KB腫瘤和腎臟中均有明顯的放射性濃集。葉酸分子探針用于顯像的最大缺陷是腎臟攝取高，降低了腫瘤/腎臟的攝取比。為降低腎臟中放射性攝取，F(xiàn)ischer等[17]將一個(gè)與血清蛋白具有微摩級(jí)親和力的功能基團(tuán)引入葉酸分子中，通過(guò)增加血液循環(huán)時(shí)間提高腫瘤/腎臟攝取比。

圖5　分子探針8、9、10、11結(jié)構(gòu)示意圖Fig.5　Structure of molecule probes 8, 9, 10 and 11

通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)方法合成分子探針11(圖5)，衰減校正后RCY為1%～2%，RCP≥95%，SA為20～50 GBq/μmol。注射顯像劑1 h時(shí)，腎臟中放射性攝取約13%ID/g，比探針10在腎臟中的放射性攝取降低約4倍；4 h后腫瘤中放射性攝取約15%ID/g，腫瘤與腎臟放射性攝取比約為1。由于在血液中滯留時(shí)間延長(zhǎng)，顯像過(guò)程中腫瘤與血液的放射性攝取比降低。

1.1.2PA法

為模塊化生產(chǎn)基于葉酸的18F放射性分子探針，Ross等[18]報(bào)道了新的“PA法”取代常規(guī)的“GA法”。對(duì)葉酸中的4-氨基苯甲?；?’位進(jìn)行芳基取代，再通過(guò)18F直接親核取代制備分子探針12(圖6)。探針RCP>95%，衰減校正后RCY為4%，總合成時(shí)間80 min。注射顯像劑75 min后，荷KB腫瘤小鼠中腫瘤特異性攝取(9.37±1.76)%ID/g，腎臟中FR特異性攝取明顯。對(duì)天然葉酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)取代，通過(guò)“PA法”進(jìn)行放射性標(biāo)記制備葉酸衍生物示蹤劑用于腫瘤靶向顯像可行，但RCY較低。

圖6　分子探針12和13結(jié)構(gòu)示意圖Fig.6　Structure of molecule probes 12 and 13

為了克服在制備探針12過(guò)程中RCY低的缺陷，Betzel等[19]用吡啶環(huán)取代葉酸中的苯環(huán)，通過(guò)3’-氮雜環(huán)葉酸2’-吡啶環(huán)上的芳香族親核氟化反應(yīng)提高RCY。160 ℃下反應(yīng)10 min，18F取代原料中的氯；酸性條件、60 ℃下反應(yīng)10 min進(jìn)行脫保護(hù)。經(jīng)HPLC純化后得到RCY達(dá)3%～9%，RCP>98%，SA為127 GBq/μmol 的分子探針13(圖6)，總合成時(shí)間110 min。注射顯像劑30 min后，KB腫瘤中放射性攝取(11.70 ± 0.87)%ID/g，腎臟中放射性攝取在30～90 min內(nèi)為53%～58%ID/g，腫瘤與腎臟放射性攝取比約為0.2；注射探針13(29 MBq)2 h后，小動(dòng)物PET/CT顯示腫瘤、腎臟、唾液腺和肝臟中放射性攝取均較明顯，可作為診斷FR陽(yáng)性疾病組織顯像的有效工具。

1.2[124I]碘-葉酸PET顯像探針

124I具有較長(zhǎng)的半衰期(4.2 d)，可標(biāo)記小分子PET顯像劑用于定量藥理學(xué)和PET顯像研究。Jammaz等[20-21]用SIB碘標(biāo)記方法制備124I 標(biāo)記的葉酸分子探針14和15(圖7)， RCY分別為90%和60%，總合成時(shí)間約30～40 min，RCP均大于98%。正常鼠注射顯像劑3 h后，探針14在肝臟、腸道內(nèi)攝取分別為(5.94±2.01)%ID/g和(1.95±0.42)%ID/g，探針15攝取分別為(0.62±0.24)%ID/g和(0.32±0.06)%ID/g，由于氮原子的引入使水溶性增強(qiáng)，15在肝臟中的攝取較14低。KB荷瘤鼠注射分子探針15 1 h后，腎臟中攝取(1.47± 0.21)%ID/g明顯低于3和4，且3 h攝取達(dá)到最大(2.67±0.06)%ID/g，同時(shí)腫瘤與血液、腫瘤與肌肉、腫瘤與腸道放射性攝取比分別為15.47，65.75和5.68，表明分子探針15是潛在靶向FR陽(yáng)性腫瘤PET顯像的有效工具。

圖7　分子探針14和15結(jié)構(gòu)示意圖Fig.7　Structure of molecule probes 14 and 15

2　金屬正電子核素標(biāo)記

金屬放射性核素(如68Ga、44Sc和152Tb等)，通過(guò)葉酸或者葉酸衍生物偶聯(lián)雙功能螯合劑(bifunctional chelate agent, BFCA)中的配位基團(tuán)進(jìn)行絡(luò)合制備葉酸分子探針[7,22]。目前常用的BFCAs有去鐵胺、DOTA、DO3A和NODAGA(圖8)。

2.1[68Ga]鎵-葉酸PET顯像探針

2.1.1[68Ga]鎵-去鐵胺-葉酸衍生物Mathias等報(bào)道用67Ga標(biāo)記葉酸衍生物制備67Ga-去鐵胺葉酸[23-24]。隨后，合成了相應(yīng)的正電子核素66Ga和68Ga標(biāo)記的去鐵胺葉酸[25]。在乙酰丙酮和乙醇的混合溶液中，去鐵胺葉酸衍生物和放射性鎵50 ℃下孵育15～30 min，得到SA為18 MBq/μg，RCY>97%的分子探針。注射天然葉酸和66Ga-去鐵胺葉酸標(biāo)記物后，F(xiàn)R陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤和腎臟中，放射性攝取明顯降低。

圖8　DOTA衍生物和NODAGA衍生物結(jié)構(gòu)示意圖Fig.8　Structure of DOTA and NODAGA conjugates

圖9　標(biāo)記前體16、17、18結(jié)構(gòu)示意圖Fig.9　Structure of labelling precursors 16, 17 and 18

2.1.2[68Ga]鎵-DOTA-葉酸衍生物和[68Ga]鎵-DO3A-蝶呤衍生物Fani等[26]用1,2-二氨基乙烷和聚乙二醇(PEG)作為linker的DOTA-葉酸衍生物16和17(圖9)進(jìn)行金屬核素67/68Ga標(biāo)記。67/68Ga-16、67/68Ga-17相對(duì)111In-DTPA-葉酸分子探針具有較高的腫瘤攝取和較長(zhǎng)的腫瘤滯留時(shí)間[27]。注射顯像劑2 h后，67/68Ga-16、67/68Ga-17在腫瘤中攝取均為10%ID/g，在腎臟中攝取分別為(87.78±12.37)%ID/g與(98.43±15.40)%ID/g。腫瘤/腎臟攝取比在20 min～24 h內(nèi)保持在0.08～0.14之間。合成中省略FA中的GA部分，可以避免在化學(xué)合成和純化中出現(xiàn)α羧基偶聯(lián)和γ羧基偶聯(lián)而產(chǎn)生同分異構(gòu)，且有實(shí)驗(yàn)證實(shí)FA中省略GA不影響FR的靶向效果[6,28]。Kühle等[29]用DO3A配體偶聯(lián)蝶呤衍生物18(圖9)，30 nmol標(biāo)記前體在95 ℃、0.13 M 4-羥乙基哌嗪乙磺酸緩沖溶液(HEPES)中反應(yīng)10 min，得到RCY為75%、脂水分配系數(shù)為-0.1±0.1的標(biāo)記產(chǎn)物68Ga-18。當(dāng)過(guò)量轉(zhuǎn)鐵蛋白存時(shí)，68Ga-18可在磷酸鹽緩沖液(PBS)中穩(wěn)定3 h以上。在蝶呤部分與顯像核素之間修飾一個(gè)合適的linker，F(xiàn)R靶向性將增強(qiáng)[30]。

2.1.3[68Ga]鎵-NODAGA-葉酸衍生物Fani等[31]合成的兩種NODAGA-葉酸衍生物19和20(圖10)，室溫下與68Ga在2 mL乙酸鹽緩沖溶液(pH=4.0)中反應(yīng)10 min，得到SA為30 MBq/nmol，RCY>95%的68Ga-19和68Ga-20。阻斷實(shí)驗(yàn)證實(shí)其均為FR特異性攝取，注射68Ga-19與68Ga-20 4 h后，KB腫瘤中的FR特異性攝取分別高達(dá)16%ID/g和15%ID/g，在腎臟中攝取最高，腫瘤與腎臟放射性攝取比小于0.18；肝臟中68Ga-20攝取(2.49±0.21)%ID/g高于68Ga-19攝取(1.07±0.18)%ID/g；小動(dòng)物PET顯像顯示68Ga-19在膽囊和腸道內(nèi)的放射性濃集明顯降低。68Ga-19、68Ga-20比68Ga-16、68Ga-17的合成條件溫和，RCY高，且68Ga-19和68Ga-20可增加腫瘤與血液、腫瘤與肌肉、腫瘤與肝臟的攝取比。68Ga-19和68Ga-20的體內(nèi)分布數(shù)據(jù)證實(shí)，68Ga-19是更具潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的基于FR親和的腫瘤顯像劑。

圖10　標(biāo)記前體19和20結(jié)構(gòu)示意圖Fig.10　Structure of labelling precursors 19 and 20

2.2[152Tb]鋱和[44Sc]鈧-葉酸PET顯像探針

Müller等[32]以靶向FR葉酸分子為模板，偶聯(lián)與血清蛋白具有μmol級(jí)親和力的功能基團(tuán)，同時(shí)用點(diǎn)擊化學(xué)方法連接BFCA-DOTA制備標(biāo)記前體21(圖11)。20 MBq的152Tb與15 nmol前體21在α羥基異丁酸溶液中反應(yīng)15 min，得到RCY>96%的152Tb-21。盡管152Tb較18F和68Ga能量高，但注射～10 MBq152Tb-21后，小動(dòng)物PET/CT掃描顯示腫瘤中152Tb-21攝取明顯(圖12)，腎臟中發(fā)現(xiàn)放射性濃集，腫瘤/腎臟攝取比值接近1。152Tb-21表現(xiàn)出高腫瘤與腎臟攝取比，應(yīng)用前景較68Ga-16～68Ga-20更廣闊。

圖11　標(biāo)記前體21結(jié)構(gòu)示意圖Fig.11　Structure of labelling precursor 21

Cristina等[33]用標(biāo)記前體21與44Sc溶液在室溫下孵育15 min，得到SA為7 MBq/nmol，RCY>97%的44Sc-21。FR陽(yáng)性表達(dá)的KB細(xì)胞攝取和內(nèi)在化實(shí)驗(yàn)顯示該探針與FR特異性結(jié)合；注射44Sc-21 4 h后，小動(dòng)物PET/CT顯像顯示：腫瘤、腎臟中存在明顯放射性濃集(圖12)，其他組織和器官中未發(fā)現(xiàn)放射性濃集；腫瘤與腎臟攝取比值與152Tb-21相近。

3　炎癥PET顯像

激活的巨噬細(xì)胞可作為炎癥部位靶向診斷的依據(jù)。Kularatne 等[34]利用FR-β在靜止或者靜息的活化巨噬細(xì)胞中表達(dá)存在差異，制備出PET分子探針22和68Ga-23(圖13)用于炎癥顯像研究。其 SA為分別(59.3±10.0) GBq/μmol與(11.0±4.6) GBq/μmol。嚙齒類(lèi)動(dòng)物的炎癥足模型研究發(fā)現(xiàn)22在炎癥和非炎癥部位標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)分別為0.78±0.08和0.37±0.06，68Ga-23 SUV分別為0.88±0.06和0.41±0.05，[18F]FDG SUV分別為2.61±0.56和0.37±0.08。分子探針22和68Ga-23敏感性?xún)?yōu)于[18F]FDG，對(duì)炎癥顯像的同時(shí)對(duì)腫瘤攝取也高，可作為腫瘤顯像分子探針。

圖12　152Tb-21(a)和44Sc-21(b)小動(dòng)物PET/CT顯像圖Fig.12　The micro-PET/CT of 152Tb-21(a)and 44Sc-21(b)

圖13　分子探針22和標(biāo)記前體23結(jié)構(gòu)示意圖Fig.13　Structure of molecule probe 22 andlabelling precursor 23

4　展望

目前，已合成多種PET和SPECT葉酸顯像探針[35-36]，但只有111In-DTPA-folate和99mTc-EC20兩種示蹤劑用于臨床[37-38]。正電子核素標(biāo)記的葉酸及其類(lèi)似物尚屬臨床前研究階段，原因?yàn)椋?) 臨床常用的正電子核素18F標(biāo)記葉酸及其衍生物的條件苛刻，一般為多步反應(yīng)；后處理需經(jīng)過(guò)HPLC分離純化，耗時(shí)較長(zhǎng)；2) 常規(guī)生產(chǎn)的自動(dòng)化合成模塊發(fā)展緩慢，限制了臨床應(yīng)用。因此，發(fā)展一種簡(jiǎn)便快捷的葉酸及其衍生物的18F標(biāo)記方法尤為重要。近年來(lái)，隨著正電子核素標(biāo)記技術(shù)的不斷發(fā)展，分子探針的放射性標(biāo)記逐漸得到完善和發(fā)展。

FR-α受體不僅在多種類(lèi)型的腫瘤表面高度表達(dá)，還與惡性腫瘤侵襲關(guān)系密切，成為用于葉酸衍生物的正電子放射性核素標(biāo)記和成像關(guān)鍵靶點(diǎn)?；谌~酸衍生物的PET分子探針必將發(fā)展成為核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的有效工具。

葉酸衍生物的分子探針還可用于靶向激活的巨噬細(xì)胞表面的FR-β炎癥疾病顯像。FA及其衍生物對(duì)FR-α和FR-β亞型的結(jié)合力類(lèi)似，且這兩種受體亞型均在生物體中表達(dá)。因此，研究FR亞型與FA及其衍生物特異性結(jié)合關(guān)系，開(kāi)發(fā)出腫瘤和炎癥特異性識(shí)別的正電子分子探針為重要發(fā)展方向。

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收稿日期：2016-01-28;修回日期：2016-03-14

基金項(xiàng)目：中國(guó)博士后科學(xué)基金(2013M532161)

作者簡(jiǎn)介：尹吉林(1962—)，男，江西人，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤核醫(yī)學(xué)與多模態(tài)分子探針制備研究 通信作者：王成，E-mail: wangch628@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：TL92+3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1000-7512(2016)03-0184-09

doi：10.7538/tws.2016.29.03.0184

PET Molecular Probes Targeting Folate Receptor

YIN Ji-lin1, WANG Cheng2, WANG Xin-lu1

(1.PET-CTCenter,GuangzhouGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou510010,China;2.DepartmentofNuclearMedicine,RenjiHospital,SchoolofMedicine,

ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200127,China)

Abstract:Folic acid can combine specifically with folate receptors (FRs) which are overexpressed on the epithelial cells of the tumor. The FRs are confirmed to be the tumor-associated antigens that bind folate and folate conjugates with very high affinity and shuttle these bound molecules inside cells via an endocytic mechanism．The FR-α is a target of critical value for nuclear imaging through using folate-based radiotracers as it is expressed on several tumor types. Moreover, employment of folate radiopharmaceuticals for imaging of inflammatory diseases by targeting at FR-β on activated macrophages holds promise as a further field of application. Based on these, more and more researches focus on folate conjugates labeled with radionuclides for nuclear medicine imaging (including single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET). These folate molecular probes are applied not only in cancer imaging but also in inflammation imaging. Hence, folate-based imaging agents may be useful for selection of patients who could profit from such new therapy concepts and for monitoring response to a particular treatment. This review was focused on the preparation and preclinical biological evaluation of the molecular probes which were labeled by positron nuclides (18F,124I,68Ga,44Sc,152Tb), and the clinical application of these molecular probes were discussed.

Key words：folate receptor; molecular probe; positron emission tomography