李鳳林，羅志福，樊彩云，劉子華，鄧新榮

(中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京　102413)

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巰基十二硼烷二鈉鹽的急性毒性與藥代動(dòng)力學(xué)研究

李鳳林，羅志福，樊彩云，劉子華，鄧新榮

(中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京102413)

摘要：本研究采用210、300、430、614 mg/kg四個(gè)劑量對(duì)巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH)進(jìn)行了急性毒性實(shí)驗(yàn)，得到其半數(shù)致死量(LD50)為381.94 mg/kg，LD50的95%置信區(qū)間為[334.97 mg/kg，435.51 mg/kg]。進(jìn)行BSH的藥代動(dòng)力學(xué)初步研究，根據(jù)給藥后得到的藥時(shí)曲線，選用三房室模型擬合得到BSH的半衰期分別為t1/2α=3.6 min、t1/2β=55.8 min、t1/2γ=6.26 h；表觀分布容積Vd為3 523.58 mL/kg、藥時(shí)曲線面積AUC為247.55 hr*μg/mL、清除率CL為3 572.45 mL/hr/kg。在小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果表明，BSH在血液中清除較快，各器官在注射后30 min達(dá)到最大攝取，其在體內(nèi)主要通過(guò)腎臟排泄。以上研究結(jié)果可為BSH在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的安全性提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：BNCT；BSH；急性毒性；藥代動(dòng)力學(xué)；生物分布

硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種二元靶向放療方法，將含10B的藥物通過(guò)口服或注射方法引入體內(nèi)，并使之選擇性地聚集在癌細(xì)胞中，然后用中子照射病變部位，使10B 發(fā)生10B (n,α)7Li 核反應(yīng)，利用產(chǎn)生的α粒子和7Li 粒子殺死癌細(xì)胞[1]。這些粒子均屬高傳能線密度(linear energy transfer, LET)射線，具有能量高和射程短的特點(diǎn)，產(chǎn)生的α粒子能量可達(dá)1.7 MeV，平均LET為200 keV/μm，因此，BNCT需每個(gè)癌細(xì)胞含有109個(gè)10B[1]。Li與α粒子的射程分別為4 μm和9 μm(腫瘤細(xì)胞的直徑<10 μm)，因此在其射程空間內(nèi)發(fā)生的電離反應(yīng)可殺傷吸收硼化物的癌細(xì)胞及與之相鄰的細(xì)胞，而對(duì)正常的組織損害小。目前，BNCT是治療惡性腦膠質(zhì)瘤最有效的方法之一[2]。

硼攜帶劑(含硼藥物)是BNCT能否成功的重要條件之一，良好的硼攜帶劑可被癌細(xì)胞選擇性吸收，達(dá)到靶向給藥的目的。對(duì)二羥硼苯丙氨酸(p-Boronophenylalanine, BPA)和巰基十二硼烷二鈉鹽(sodium undecahydro-mercapto-closo-dodecacarborate，BSH)毒副作用很小，在治療劑量范圍內(nèi)未見(jiàn)化學(xué)中毒的報(bào)道。BSH是硼簇類(lèi)化合物，其在生物環(huán)境下具有良好的水解和代謝穩(wěn)定性，含硼量高，在相同的劑量水平下與BPA相比，能夠載帶更多的10B至腫瘤組織，是目前最有效的BNCT藥物之一[3-4]。

1967 年Soloway[5]等合成了BSH，1968年Hatanaka[6]最先將其用于BNCT。1968年到1997年，Hatanaka項(xiàng)目組在日本采用熱中子BNCT共治療腦腫瘤患者149例，計(jì)164次，報(bào)道中38例Ⅲ-Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤患者，5年和10年生存率分別為19%和10%。38例中的16例腫瘤冠狀面在6 cm內(nèi)，5年和10年生存率分別為58%和29%[7-8]。其他類(lèi)型的腦腫瘤患者的生存期也不同程度的得到了提高。Masunaga等[9]對(duì)28 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)前靜脈注射50 mg/kg的BSH，測(cè)得腫瘤組織與非腫瘤組織的BSH攝取比一直大于3，在腫瘤組織與血液中的濃度比(T/B)約為2.5。目前，美國(guó)、德國(guó)、日本、芬蘭、挪威、瑞典等國(guó)家均先后開(kāi)展了BSH的Ⅰ期或Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，其治療領(lǐng)域也在不斷擴(kuò)大，如治療黑色素瘤、甲狀腺癌和口腔癌等[9-10]。本文根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[12-15]，對(duì)BSH的急性毒性、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行初步研究，并進(jìn)行BSH在正常小鼠體內(nèi)的生物分布實(shí)驗(yàn)，以確定BSH在體內(nèi)的代謝途徑、代謝毒性等信息，擬為該化合物在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　實(shí)驗(yàn)材料

1.1主要試劑

3-甲氧基-甲亞胺H：上海金圣化工有限公司產(chǎn)品；鹽酸、氫氧化鈉、氨水、乙酸、乙酸胺、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、濃硝酸、雙氧水、抗壞血酸、注射用生理鹽水等均為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司產(chǎn)品；BSH：白色粉末狀，純度>99%，本實(shí)驗(yàn)室根據(jù)文獻(xiàn)[11]自行合成，結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁、質(zhì)譜驗(yàn)證結(jié)構(gòu)。

1.2主要儀器

移液器(100～1 000 μL)：Socorex產(chǎn)品；移液器(1～5 mL)：芬蘭Finnpipette；211型pH計(jì)：Orion Research產(chǎn)品；UV2450型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)：日本導(dǎo)津；TGL-16L型離心機(jī)：上海安亭科學(xué)儀器廠；AR2130電子天平：梅特勒-托利多儀器(上海有限公司)；手術(shù)器械、一次性無(wú)菌注射器等北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

昆明小鼠，18～20 g，SD大鼠，180～200 g，均由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，許可證號(hào)：SCXK(京)2014-0004。

2　實(shí)驗(yàn)方法

2.1BSH急性毒性

通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定正式實(shí)驗(yàn)選取50只小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為五組，一組為空白對(duì)照組，其余四組按210、300、430、614 mg/kg四個(gè)劑量(各組劑間比為0.7)分別尾靜脈注射BSH注射液，空白對(duì)照組尾靜脈注射生理鹽水，給藥后連續(xù)觀察14 d。觀察記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況，記錄每組小鼠死亡數(shù)，剖檢死亡小鼠，肉眼觀察各主要臟器有無(wú)明顯變化，臟器出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，記錄并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。存活小鼠連續(xù)觀察14 d后處死，剖檢，肉眼觀察主要臟器有無(wú)明顯變化，臟器出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，保存異常臟器標(biāo)本，并保留空白對(duì)照組的同一臟器標(biāo)本進(jìn)行病理組織學(xué)比較檢查。

2.2BSH藥代動(dòng)力學(xué)

2.2.1注射劑量

參考BSH臨床用藥途徑，選用靜脈注射給藥方式。根據(jù)急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)BSH靜脈注射給藥的低劑量組為62.5 mg/kg，中劑量組為125 mg/kg，高劑量組為250 mg/kg。

2.2.2溶液配制

(1) BSH注射液。準(zhǔn)確稱(chēng)取BSH 適量，加生理鹽水溶解稀釋至所需濃度，使低劑量濃度為25 mg/mL，中劑量濃度為50 mg/mL，高劑量濃度為100 mg/mL。所配溶液過(guò)0.22 μm無(wú)菌濾膜過(guò)濾，備用。

(2) 3-甲氧基-甲亞胺H溶液。稱(chēng)取0.27 g 3-甲氧基-甲亞胺H，用0.5 mol/L NaOH溶液完全溶解，再加入0.6 g抗壞血酸，用HCl調(diào)節(jié)pH為5.7±0.2，定容至30 mL，聚丙烯瓶中保存。

(3) 乙酸-乙酸胺緩沖溶液。稱(chēng)取100.0 g乙酸胺溶于400 mL蒸餾水中，并加入冰醋酸28 mL調(diào)節(jié)溶液pH為5.7±0.2，加水定容至500 mL。

(4) EDTA溶液(2%)。稱(chēng)取1.0 g EDTA，加40 mL蒸餾水加熱溶解，用4 mol/L NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8，定容至50 mL。

2.3.3實(shí)驗(yàn)分組

取大鼠18只，隨機(jī)分成高、中、低3個(gè)劑量組，每組6只。各劑量組BSH濃度分別為250、125、62.5 mg/kg。大鼠尾靜脈注射給藥0.5 mL，分別于0 min(藥前)和5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、6 h、9 h(藥后)，眼底靜脈叢采血，每次0.8 mL～1.0 mL，采血后4 000 r/min離心5 min制備血清，分裝2管，每管0.15 mL，-20 ℃保存，備用。

2.3.4血藥濃度檢測(cè)

(1) 生物樣品處理

取血清0.15 mL加50 μL水潤(rùn)濕，加0.5 mL濃硝酸消解過(guò)夜，再加0.2 mL H2O2繼續(xù)消解，待無(wú)氣泡產(chǎn)生時(shí)，于100 ℃加熱至溶液近干，待測(cè)。

取組織先制成勻漿，然后稱(chēng)取質(zhì)量不大于0.1 g的樣品，加50 μL水潤(rùn)濕，加0.5 mL濃硝酸消解過(guò)夜，再加0.2 mL H2O2繼續(xù)消解，待無(wú)氣泡產(chǎn)生時(shí)，于100 ℃加熱至溶液近干，待測(cè)。

(2) 血清標(biāo)準(zhǔn)曲線

準(zhǔn)確稱(chēng)取一定量BSH，分別配制BSH濃度為334、167、83.5、41.75、20.88 μg/mL的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。依次吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液0.1 mL分別置于5個(gè)離心管中，用水做空白，依次加入0.15 mL鼠血清，充分混勻，按消解血清的方法消解后，依次加入0.25 mL EDTA溶液，0.5 mL乙酸-乙酸胺緩沖溶液，0.5 mL 3-甲氧基-甲亞胺H溶液，加水稀釋至2.5 mL，反應(yīng)40 min后，于430 nm處測(cè)量吸光度，得標(biāo)準(zhǔn)曲線y=0.136 15x+0.018 64，R2=0.999，線性關(guān)系良好。依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)曲線，待測(cè)生物樣品濕法消解后，即可用已建立的3-甲氧基-甲亞胺H為顯色劑的紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定生物樣本中BSH的含量[16]。

2.3.5BSH在正常小鼠體內(nèi)生物分布

取昆明小鼠30只，隨機(jī)分為6組，每組5只，其中一組為空白組，不注射BSH溶液，其余5組每只小鼠經(jīng)尾靜脈注射BSH注射液100 μL(BSH 的注射劑量為100 mg/kg)，分別于給藥后5 min、30 min、1 h、2 h和3 h斷頸處死動(dòng)物，取血及心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、腦和頭皮等組織，濕法消解后按配制標(biāo)準(zhǔn)曲線的方法配制待測(cè)溶液，用已建立的紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)量各組織中的硼含量，計(jì)算單位質(zhì)量組織中攝取的BSH量(以μg B/g組織表示)。所得結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出BSH在小鼠體內(nèi)的生物分布。

2.3.6數(shù)據(jù)處理及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用winnonlin5.2藥代動(dòng)力學(xué)軟件擬合分析，計(jì)算得到BSH的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，t1/2為消除半衰期，Vd為表觀分布容積，AUC為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，CL為清除率等。

3　結(jié)果與討論

3.1BSH急性毒性

3.1.1BSH給藥后臨床指征

614 mg/kg劑量組給藥后動(dòng)物呼吸急促，有強(qiáng)直性抽搐，翻正反射消失，無(wú)眼瞼反射，全部即刻死亡，解剖后肺部有稍許充血現(xiàn)象，其他臟器無(wú)明顯異常；430 mg/kg劑量組給藥后5 min至5 h內(nèi)共有7只動(dòng)物死亡，該7只小鼠給藥后呼吸急促，有強(qiáng)直性抽搐，翻正反射消失，部分小鼠給藥后幾小時(shí)內(nèi)仍有微弱呼吸，有眼瞼反射，但5 h內(nèi)均相繼死亡，解剖后各臟器無(wú)明顯異常；成活的3只小鼠給藥后亦出現(xiàn)呼吸急促，強(qiáng)直性抽搐現(xiàn)象，有翻正反射，放回籠中仍俯臥不動(dòng)，成困倦昏睡狀態(tài)，但對(duì)外界刺激有反應(yīng)，幾小時(shí)后恢復(fù)正常狀態(tài)直至14天觀察期結(jié)束。300 mg/kg劑量組給藥后只有1只小鼠呼吸急促，俯臥震顫，翻正反射消失，2 min后死亡，解剖后各臟器無(wú)明顯異常，其余小鼠給藥后，呼吸、運(yùn)動(dòng)等功能均正常，給予水、糧后正常飲水進(jìn)食，未出現(xiàn)明顯中毒跡象；210 mg/kg劑量組和空白對(duì)照組給藥后，全部小鼠呼吸、運(yùn)動(dòng)等功能均正常，給予水、糧后正常飲水進(jìn)食，未出現(xiàn)中毒跡象。

3.1.2BSH給藥后死亡情況和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

根據(jù)BSH給藥后死亡率數(shù)據(jù)(見(jiàn)表1)，用寇氏法計(jì)算BSH的半數(shù)致死率(LD50)為381.94 mg/kg，LD50的95%置信區(qū)間為[334.97 mg/kg，435.51 mg/kg]。各劑量組小鼠給藥后，存活動(dòng)物在整個(gè)觀察期間，毛色、呼吸、運(yùn)動(dòng)、飲水進(jìn)食、排泄等狀態(tài)均正常，與空白對(duì)照組體重增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異。

表1　BSH給藥后死亡及體重變化情況Table 1　The statistics of death and weight of the mice after BSH injection

3.1.3BSH給藥后解剖和病理切片檢查

BSH在給藥后除去即刻死亡及第2天死亡的動(dòng)物，在連續(xù)觀察期中沒(méi)有再出現(xiàn)動(dòng)物死亡，觀察期結(jié)束后對(duì)所有劑量組小鼠進(jìn)行解剖，部分小鼠在打開(kāi)胸腔時(shí)肺部出現(xiàn)血塊，614 mg/kg劑量組小鼠、300 mg/kg劑量組雄鼠5號(hào)以及210 mg/kg劑量組雄鼠4號(hào)脾臟與其他小鼠脾臟相比較大，614 mg/kg劑量組1號(hào)小鼠腎臟部分疑似有充血現(xiàn)象，且腎盂顏色發(fā)暗，其余小鼠無(wú)肉眼可見(jiàn)性異常及病變。將發(fā)現(xiàn)病變小鼠的組織及高劑量組即614 mg/kg劑量組小鼠心、肝、脾、肺、腎、胃、腦等臟器用4%福爾馬林固定，同時(shí)取空白對(duì)照組小鼠相應(yīng)器官，送檢做病理切片檢驗(yàn)，臟器切片對(duì)比圖示于圖1。送檢的病理切片結(jié)果顯示，614 mg/kg劑量組肝臟的肝竇有輕度充血、見(jiàn)到轉(zhuǎn)移紅細(xì)胞、中央靜脈擴(kuò)張，肝細(xì)胞出現(xiàn)小葉，提示高劑量組BSH對(duì)小鼠肝臟造成一定毒性影響；614 mg/kg劑量組脾臟的巨噬細(xì)胞數(shù)量有所增多、腎小球毛細(xì)血管充血且腎球囊有纖維素滲出；614 mg/kg劑量組小鼠大腦噬神經(jīng)元內(nèi)有膠質(zhì)細(xì)胞侵入，神經(jīng)元細(xì)胞體積稍有增大、胞漿基質(zhì)增多，表明高劑量BSH對(duì)神經(jīng)元有一定毒性。由以上結(jié)果提示，BSH可能的毒性靶器官為腎臟、脾臟、肝臟、中樞神經(jīng)元。

3.2BSH藥代動(dòng)力學(xué)分析

用winnonlin5.2藥代動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到BSH注射溶液(125 mg/kg)靜脈注射后的BSH藥物濃度-時(shí)間曲線示于圖2。由圖2可見(jiàn)，BSH在體內(nèi)代謝呈三房室模型[15]，并由此擬合分析BSH的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

圖1　BSH給藥后主要臟器病理切片對(duì)比圖Fig.1　The compare of pathology slice of main organs after injecting BSH

圖2　BSH藥物濃度-時(shí)間曲線(n=6)Fig.2　The concentration-time curve of BSH (n=6)

用winnonlin5.2藥代動(dòng)力學(xué)軟件，擬合分析所得到的BSH的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于表2，由此得到BSH在體內(nèi)的半衰期分別為t1/2α=3.6 min、t1/2β=55.8 min、t1/2γ=6.26 h；表觀分布容積Vd為3 523.58 mL/kg、藥時(shí)曲線面積AUC為247.55 h*μg/mL、清除率CL為3572.45 mL/h/kg。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明，BSH在體內(nèi)吸收、消除均比較快，在62.5～250 mg/kg劑量范圍內(nèi)，其在大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程呈線性動(dòng)力學(xué)特征。

3.3BSH在正常小鼠體內(nèi)生物分布

給藥后，BSH在小鼠體內(nèi)主要器官的單位質(zhì)量組織中攝取的硼濃度列于表3。由表3可以看出，尾靜脈注射BSH后，各器官在注射后30 min達(dá)到最大攝取，血，腎，腸，頭皮中攝取較高，在血液中清除較快；腎中分布較高，表明BSH主要通過(guò)泌尿系統(tǒng)排泄；頭皮中含量較高，與文獻(xiàn)報(bào)道吻合。

表2　BSH藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 2　The pharmacokinetics parameter of BSH

表3　BSH在正常小鼠體內(nèi)生物分布Table 3　The biodistribution of the BSH in normal mice ±s, n=5)

4　結(jié)論

本文對(duì)所合成BSH進(jìn)行了急性毒性研究和大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，得到了BSH的半數(shù)致死量LD50為381.94 mg/kg，該數(shù)據(jù)為BSH臨床用藥的劑量設(shè)計(jì)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)；病理切片結(jié)果提示BSH給藥后潛在的毒性靶器官為腎臟、脾臟、肝臟、中樞神經(jīng)元等，因此該藥物臨床給藥后應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)這些器官的生理生化變化，以評(píng)估該藥物對(duì)這些器官造成的可能的損傷以及需要采取的預(yù)防保護(hù)措施；在大鼠內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，BSH在動(dòng)物體內(nèi)消除符合三房室模型，得到了相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，所得參數(shù)與相關(guān)文獻(xiàn)[12-15]報(bào)道基本吻合，數(shù)據(jù)顯示BSH在大鼠體內(nèi)吸收、分布、消除較快，在62.5～250 mg/kg劑量范圍內(nèi)，體內(nèi)動(dòng)力學(xué)呈線性動(dòng)力學(xué)特征；生物分布實(shí)驗(yàn)表明，BSH血液中清除較快，各器官在注射后30 min達(dá)到最大攝??；腎臟，腸，頭皮中的攝取相對(duì)較高，腎臟攝取較高說(shuō)明BSH主要通過(guò)泌尿系統(tǒng)排泄，腸道攝取較高表明BSH部分進(jìn)入消化系統(tǒng)代謝，頭皮攝取較高可能與BSH分子中含有巰基有關(guān)。以上研究揭示了BSH在體內(nèi)的吸收、分布、代謝以及毒性信息，為BSH在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的安全性提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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收稿日期：2016-02-17;修回日期：2016-03-17

作者簡(jiǎn)介：李鳳林(1983—)，女，山東濰坊人，助理研究員，放射性藥物專(zhuān)業(yè) 通信作者：羅志福，研究員，E-mail: luozhifu@ciae.ac.cn

中圖分類(lèi)號(hào)：R817

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1000-7512(2016)03-0164-06

doi：10.7538/tws.2016.29.03.0164

The Acute Toxicity and Pharmacokinetics of the BSH

LI Feng-lin，LUO Zhi-fu, FAN Cai-yun, LIU Zi-hua, DENG Xin-rong

(theDepartmentofIsotopes,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China)

Abstract:In this study, the acute toxicity of BSH was studied at doses of 210, 300, 430, 614 mg/kg, and the LD50was calculated at 381.94 mg/kg. A three-compartment model system was used to evaluate the pharmacokinetics of the BSH, and the pharmacokinetic parameters, such as t1/2，Vd, AUC, CL of BSH were calculated: t1/2α=3.6 min, t1/2β=55.8 min, t1/2γ=6.26 h, Vd=3 523.58 mL/kg, AUC= 247.55 hr*μg/mL, CL=3 572.45 mL/hr/kg. The biodistribution of the BSH was studied in normal mice, from which the characteristics of biodistribution of BSH was analyzed.

Key words：BNCT; BSH; acute toxicity; pharmacokinetics; biodistribution