龍云鑄　譚英征　李丹　田玉球　周青　傅京力　趙韻華

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長效與短效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床對比與遠(yuǎn)期療效研究

龍云鑄譚英征李丹田玉球周青傅京力趙韻華

目的探究長效與短效干擾素分別聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效。方法選取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為長效組與短效組，每組各60例，長效組給予12個月(52周)聚乙二醇干擾素α-2a治療，短效組給予12個月重組干擾素α-2b治療，對比兩組患者停藥后第3年和第5年的免疫應(yīng)答率、肝功能改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果長效組持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%，短效組持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%，長效組持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)。長效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長效組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.34，P<0.05)。長效組治療第3年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。長效組治療第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。長效組治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率均明顯低于短效組(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)。結(jié)論采用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，不良反應(yīng)較少，安全性較高，值得推廣與應(yīng)用。

聚乙二醇干擾素α-2a；重組干擾素α-2b；利巴韋林；慢性丙型肝炎；安全性；遠(yuǎn)期療效；復(fù)發(fā)

丙型肝炎作為臨床上一類較為常見的肝臟炎癥性疾病，由丙型肝炎病毒發(fā)展而來，其中約有20%至30%的患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，對患者的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。因此，對于慢性丙型肝炎的早期診斷及有效治療至關(guān)重要，可合理改善預(yù)后[1]。目前臨床上主張采用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林行抗病毒治療，不僅可維持較高的血藥濃度，延長半衰期，同時可最大限度地發(fā)揮病毒抑制作用[2]。現(xiàn)我院針對收治的120例慢性丙型肝炎患者分別給予長效與短效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，旨在探討最佳治療方法，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院自2008年5月至2010年5月收治的120例慢性丙型肝炎患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為長效組與短效組，每組各60例。長效組男35例，女25例，年齡在48至69歲之間，平均年齡為(53.5±2.9)歲，病程在2至18年之間，平均病程為(12.5±1.9)年。短效組男37例，女23例，年齡在49至72歲之間，平均年齡為(56.8±2.7)歲，病程在3至15年之間，平均病程為(10.9±1.7)年。兩組患者均為基因1b型，且其一般資料無明顯差異，具有可比性。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

全部患者均符合2004年修訂的《丙型肝炎防治指南》關(guān)于慢性丙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為基因1b型；年齡在18歲以上；ALT水平正?；虺^正常上限；排除了孕婦及哺乳期婦女；排除了6個月內(nèi)接受免疫抑制劑治療的患者；排除了患有嚴(yán)重心肺肝腎疾病的患者；排除了患有惡性腫瘤、精神類疾病的患者；并簽署了關(guān)于本次試驗的知情權(quán)同意書[3-4]。

三、治療方法

長效組給予聚乙二醇干擾素α-2a治療，方法：每周給予1次皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20030034)，每次180 μg；根據(jù)患者的體重給予利巴韋林(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H51023508)，使用劑量在900至1200 mg之間，每日1次[5]。短效組給予重組干擾素α-2b(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字：S10960022)治療，方法：每隔1日給予1次皮下注射重組干擾素α-2b，每次600萬U；根據(jù)患者的體重給予利巴韋林，使用劑量在900至1200 mg之間，每日1次[6]。兩組患者均聯(lián)合治療12個月，保證用藥原則一致。

四、觀察指標(biāo)

觀察與對比兩組患者免疫應(yīng)答率、肝功能改善情況及不良反應(yīng)。(1)免疫應(yīng)答率評價標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)應(yīng)答為HCV RNA陰性，ALT水平恢復(fù)正常；無應(yīng)答：剛結(jié)束治療及隨訪期間可見HCV RNA陽性，ALT水平異常[7]。采用上?？迫A實業(yè)生物技術(shù)有限公司提供的熒光定量PCR試劑對HCV RNA檢測，采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測ALT[8]。(2)肝功能指標(biāo)檢測：全部患者在禁食后12 h均于清晨抽取空腹靜脈血3 mL作為試驗樣本，并將其放置于離心機(jī)中行離心處理，將分離出來的血清于2 h內(nèi)進(jìn)行檢測[9]。全部檢測方法均按照試劑盒上的說明來進(jìn)行，其中使用的儀器為COULTER、AU680、BECKMAN全自動生化分析儀。所檢測的肝功能指標(biāo)包括ALT、AST、GGT[10]。(3)常見不良反應(yīng)包括：骨髓抑制、乏力、發(fā)熱、失眠等。(4)遠(yuǎn)期有效率：患者在治療結(jié)束后的隨訪期3～5年內(nèi)均有持續(xù)有效應(yīng)答，檢測HCV RNA轉(zhuǎn)陰或定量檢測小于最低檢測限，患者復(fù)發(fā)率小于等于5%，ALT水平無異常，HCV RNA陰性，且肝功能各項指標(biāo)正常。(5)復(fù)發(fā)：結(jié)束治療后各項指標(biāo)恢復(fù)正常，但停藥后仍可見HCV RNA陽性，ALT水平再次發(fā)生異常，或出現(xiàn)肝硬化或癌變。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、兩組患者的3年免疫應(yīng)答率對比

長效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%；短效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%；長效組遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.13，P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者3年免疫應(yīng)答率對比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

二、兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比

長效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長效組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.34，P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

三、兩組患者的遠(yuǎn)期肝功能改善情況對比

長效組治療后第3年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.59，P<0.05；χ2=5.23，P<0.05；χ2=4.78，P<0.05；χ2=4.91，P<0.05)。長效組治療第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(χ2=4.90，P<0.05；χ2=5.47，P<0.05；χ2=5.42，P<0.05；χ2=4.88，P<0.05)。長效組治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率均明顯低于短效組(χ2=4.91，P<0.05；χ2=6.14，P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者遠(yuǎn)期肝功能改善情況對比[例(%)]

注：與短效組相比，*P<0.05

討　　論

丙型肝炎作為臨床上一類較為常見的病毒性肝炎，主要由丙型肝炎病毒引起，早期臨床癥狀較為輕微，伴隨著輕度的肝功能損害，但隨著疾病不斷進(jìn)展，病毒在肝臟內(nèi)多次復(fù)制，進(jìn)一步造成肝臟及其他組織的損傷，對患者的生命健康造成了諸多影響。另外，有研究報道指出，慢性丙型肝炎患者肝臟損傷程度與丙型肝炎病毒的復(fù)制水平呈正相關(guān)，因此在治療丙型肝炎期間需以抗感染作為首要目的[11]。目前臨床上采用的治療慢性丙型肝炎最有效的方法為重組干擾素α，其作為干擾素家族中的一員，同時具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)過大量臨床試驗證實，其作用機(jī)制可能與直接病毒的復(fù)制，提高機(jī)體的免疫功能相關(guān)，但給予該藥治療慢性丙型肝炎的臨床效果一般，無法達(dá)到令臨床醫(yī)師滿意的目的。一方面原因是重組干擾素α在治療期間存在于患者血液中的半衰期較短，僅可維持5 h左右，易受到機(jī)體代謝能力的影響，因此需不斷重復(fù)給藥治療。另一方面是該藥具有抗原性，對臨床療效易造成不利影響。

聚乙二醇干擾素α-2a作為一種安全性較高，無活性的聚合物，不僅可顯著降低腎臟與細(xì)胞產(chǎn)生的清除作用，有效保護(hù)藥物不被水解，延長了半衰期，且不易被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識別，顯著降低了免疫原性，延長了該藥物存在于血液中的時間，確保了藥物的穩(wěn)定性，顯著提高了臨床療效[12]。將其與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用即可取得更加顯著的臨床療效，本研究結(jié)果顯示，長效組3年后持續(xù)應(yīng)答率為63.33%，總應(yīng)答率為83.33%，短效組3年持續(xù)應(yīng)答率為40.00%，總應(yīng)答率為70.00%，長效組遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率及總應(yīng)答率明顯高于短效組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，長效干擾素可獲得較好的免疫應(yīng)答，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較低，推測其原因可能是長效干擾素相比于短效干擾素取得抗病毒的療效以外，組織學(xué)檢測中證實還可有效改善肝臟組織的炎性病變與纖維化程度，增加遠(yuǎn)期持續(xù)應(yīng)答率，降低了遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)率，與以往的研究報道基本一致[13]。而長效組治療后3年總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，短效組總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%，長效組的遠(yuǎn)期總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于短效組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示長效組相比短效組可有效降低遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率，推測其原因可能為長效干擾素存在于患者血液中的時間較長，體內(nèi)的峰谷濃度差距縮小，因而能在體內(nèi)發(fā)揮較為持久的抗病毒作用，應(yīng)用次數(shù)較少[14]。而長效組治療第3年、第5年ALT恢復(fù)正常率、AST恢復(fù)正常率、GGT恢復(fù)正常率、遠(yuǎn)期有效率明顯高于短效組(P<0.05)，且其治療第3年復(fù)發(fā)率和治療第5年復(fù)發(fā)率也均明顯低于短效組(P<0.05)。則進(jìn)一步證實長效干擾素聯(lián)合利巴韋林相比于短效干擾素可顯著糾正異常的肝功能指標(biāo)，明顯降低患者復(fù)發(fā)幾率，促進(jìn)疾病的恢復(fù)，改善預(yù)后，提高患者的遠(yuǎn)期有效率[15]。

綜上所述，采用長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，不良反應(yīng)較少，安全性較高，提高了患者的生存質(zhì)量，值得推廣。

[1]Talal AH, Perlman DC, Des Jarlais DC. Quality of care in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med, 2011,154: 213-214.

[2]Pattullo V, Heathcote EJ, Wong DK. Superior response to pegylated interferon and ribavirin in Asians with chronic hepatitis C. Hepatol Int, 2010, 4: 723-731.

[3]Aoki YH, Ohkoshi S, Yamagiwa S, et al. Characterization of elevated alanine aminotransferase levels during pegylated-interferon α-2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Hepatol Res, 2011, 41: 118-125.

[4]Tsubota A, Fujise K, Namiki Y, et al. Peginterferon and ribavirin treatment for hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol, 2011, 17: 419-432.

[5]Trapero-Marugn M,Mendoza J, Chaparro M, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to peginterferon plus ribavirin. World J Gastroenterol, 2011, 17: 493-498.

[6]Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of pegylated interferon alpha-2a over pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4A randomized trial and quality of life analysis. Liver Int, 2011, 31: 401-411.

[7]福軍亮,王福生.慢性乙型肝炎患者的個體化免疫調(diào)節(jié)治療.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，34：300-304.

[8]覃小梅,譚曉明,秦玉蘭. 乙型肝炎患者免疫球蛋白檢驗的臨床意義.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2011,10: 702-703.

[9]張英英.聚乙二醇干擾素α-2a與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療的療效比較及抗病毒療效預(yù)測因素分析. 河南鄭州：鄭州大學(xué),2013.

[10]Song YJ, Lee YJ, Choi BJ, et al. Tailored therapy for treatment-naive chronic hepatitis C with pegylated Interferon-α and ribavirin: real practice experience. Korean J Hepatol, 2010, 16: S57.

[11]Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, et al. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8: 212-223.

[12]Nair Kesavachandran C, Haamann F, Nienhaus A. Frequency of thyroid dysfunctions during interferon alpha treatment of single and combination therapy in hepatitis C virus-infected patients: a systematic review based analysis. PloS one, 2013, 8: e55364.

[13]晏雙龍.干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效分析. 廣西南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[14]楊艷杰，王福，郭艷玲，等.長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20：2998-3000.

[15]張澤敏，于蘭芳，李一鳴，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林聯(lián)合熊去氧膽酸治療慢性丙型肝炎的臨床療效評價.世界華人消化雜志，2014，22：1005-1009.

(本文編輯：易玲)

2015-09-29)

412007湖南株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科