張曉娟，張　潔，婁萍萍，宋慶芳，王戰(zhàn)建，劉寬芝

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 石家莊 050051)

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雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療32例2型糖尿病腸病效果觀察

張曉娟，張潔，婁萍萍，宋慶芳*，王戰(zhàn)建，劉寬芝

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 石家莊 050051)

[摘要]目的觀察雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療2型糖尿病腸病的療效及不良反應(yīng)。方法選取32例診斷為2型糖尿病腸病的患者，依據(jù)臨床癥狀分為便秘組(n=19例)、腹瀉組(n=13例)，在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上，均加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，療程10 d，分別在治療前、治療結(jié)束觀察患者排便次數(shù)、排便時(shí)間、糞便性狀、伴隨癥狀等參數(shù)，比較2組療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果便秘組總有效率84.21%，腹瀉組總有效率100%；便秘組與腹瀉組治療后排便癥狀評(píng)分較治療前均明顯降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療2型糖尿病腸病療效確切，有效率高，且較安全。

[關(guān)鍵詞]糖尿病并發(fā)癥；便秘；腹瀉；治療

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.005

糖尿病腸病是糖尿病消化系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)之一，常見癥狀有惡心、早飽、腹脹、腹痛、便秘、腹瀉等[1]。有統(tǒng)計(jì)顯示50%～76%的糖尿病患者存在胃腸功能障礙[2]。糖尿病胃腸病嚴(yán)重降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，并且影響糖尿病治療藥物的吸收及功能發(fā)揮，容易誘發(fā)并加重糖尿病的急慢性并發(fā)癥，不利于糖尿病的有效控制[3]。迄今為止，臨床上對(duì)于糖尿病胃腸病尚無(wú)特效治療藥物，以對(duì)癥治療為主，但效果均不理想，給糖尿病患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。糖尿病腸病是慢性進(jìn)展性疾病，臨床上缺乏早期有效的監(jiān)測(cè)手段易被患者忽視，從而導(dǎo)致病情加重。有研究顯示，2型糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)，部分益生菌較健康人群明顯減少[4]。本研究選取32例2型糖尿病合并腹瀉或便秘患者，通過觀察服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片后患者大便次數(shù)、形狀、排便時(shí)間等主要參數(shù)變化，評(píng)估雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療糖尿病胃腸病的效果及不良反應(yīng)，報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月—2015年7月在我科住院的2型糖尿病腸病患者 32例，平均糖尿病病史(9.13±5.79)年，平均空腹血糖(8.81±2.58) mmol/L。根據(jù)其臨床表現(xiàn)分為便秘組和腹瀉組。便秘組19例，男性5例，女性14例，年齡32～93歲，平均(52.69±15.70)歲。腹瀉組13例，男性8例，女性5例，年齡25～81歲，平均(52.69±14.03)歲。

本研究均與患者或家屬簽署知情同意書。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病診斷參照“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)”中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②合并便秘/腹瀉臨床表現(xiàn)，便秘指1周大便次數(shù)<3次(大便干結(jié)，解出困難)，腹瀉指每日大便5～10次(伴腹痛、腹脹、里急后重等不適感)，其癥狀伴隨時(shí)間均超過3周以上；③所有患者近2周內(nèi)未使用過質(zhì)子泵抑制劑、胃腸動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑及相關(guān)中成藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物反應(yīng)，精神因素，肝、膽、脾、胰、腎器質(zhì)性病變及其他合并胃腸道癥狀的全身性疾病，感染性腹瀉病，腹部手術(shù)史者；②不合作、不遵醫(yī)囑用藥、不配合飲食控制患者；③孕期、哺乳期女性患者。

1.3治療方法所有患者均給予糖尿病飲食指導(dǎo)，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，口服降糖藥或皮下注射胰島素控制血糖達(dá)標(biāo)，治療期間受試者均未服用任何抗生素類藥物。受試者服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(商品名：思連康，杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司)，3片/次，3次/d，餐后溫水沖服，療程10 d。分別在治療前、治療結(jié)束由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的人員(為本課題參與者，最低學(xué)歷為碩士研究生)詳細(xì)詢問并記錄患者糞便性狀、直腸癥狀、腹部癥狀等指標(biāo)變化情況。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1便秘評(píng)價(jià)指標(biāo)便秘癥狀評(píng)估問卷分為5個(gè)指標(biāo)：排便頻率、排便困難、排便不盡感、如廁時(shí)間、糞便硬度。依據(jù)嚴(yán)重程度得分為0～3分。排便頻率：①每1～2天1～2次(0分)；②每周2次(1分)；③每周1次(2分)；④每周少于1次(3分)。排便困難：①?gòu)牟?0分)；②很少(1分)；③有時(shí)(2分)；④通常(3分)。排便不盡感：①?gòu)牟?0分)；②很少(1分)；③有時(shí)(2分)；④通常(3分)。如廁時(shí)間：①≤5 min(0分)；②5～10 min(1分)；③10～20 min(2分)；④20～30 min(3分)。糞便硬度：①成型軟便(0分)；②半膏狀(1分)；③圓滾狀或堅(jiān)硬狀(2分)；④干硬小塊(3分)?？偡譃楦髦笜?biāo)評(píng)分之和，得分越高表示便秘越嚴(yán)重。

1.4.2腹瀉評(píng)價(jià)指標(biāo)腹瀉癥狀評(píng)估問卷分為4個(gè)指標(biāo)：糞便性狀、糞便次數(shù)、伴隨癥狀、大便常規(guī)檢查。依據(jù)嚴(yán)重程度得分為0～2分。糞便性：狀①正常(0分)；②不成形稀糊便(1分)；③糞質(zhì)稀薄，水分增加(2分)。糞便次數(shù)：①正常，恢復(fù)平日習(xí)慣(0分)；②超過平日習(xí)慣次數(shù)，<5次/d(1分)；③≥5次/d(2分)。伴隨癥狀：①正常，無(wú)不適感(0分)；②不適感較輕(1分)；③有腹痛、腹脹、里急后重等不適感(2分)。大便常規(guī)檢查：①正常(0分)；②輕度不正常(1分)；③重度不正常(2分)。總分為各指標(biāo)評(píng)分之和，得分越高表示腹瀉越嚴(yán)重。

1.5療效判斷根據(jù)總評(píng)分變化判斷療效。痊愈：各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，總分為0分；顯效：腹瀉/便秘明顯改善(治療后癥狀評(píng)分較治療前減少>50%)；有效：癥狀輕度減輕(治療后癥狀評(píng)分較治療前減少20%～50%)；無(wú)效：以上各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯改善(治療后癥狀評(píng)分較治療前減少<20%)?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%?？傊斡?痊愈/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療結(jié)果比較便秘組與腹瀉組治療結(jié)束療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　2組治療結(jié)果比較

2.2便秘組治療前后便秘癥狀評(píng)估問卷各條目評(píng)分比較便秘組的排便頻率、排便困難、排便不盡感、如廁時(shí)間、糞便硬度5項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)分，治療10 d后均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2　便秘組治療前后便秘癥狀評(píng)估問卷各條目評(píng)分比較

2.3腹瀉組治療前后腹瀉癥狀評(píng)估問卷各條目評(píng)分比較腹瀉組的糞便性狀、糞便次數(shù)、伴隨癥狀、大便常規(guī)檢查4項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)分，治療10 d后評(píng)分均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　腹瀉組治療前后腹瀉癥狀評(píng)估問卷各條目評(píng)分比較

2.4不良反應(yīng)2組患者均對(duì)治療藥物耐受良好，治療期間血糖穩(wěn)定，治療前后檢查患者肝、腎功能均未發(fā)現(xiàn)異常。便秘組不良反應(yīng)有便秘、腹脹加重2例，但癥狀均較輕，對(duì)進(jìn)一步治療無(wú)影響，至療程結(jié)束仍未見明顯減輕或消失，不排除與糖尿病病程長(zhǎng)、用藥時(shí)間較短有關(guān)。

3　討　　論

糖尿病是一種慢性全身性疾病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)。糖尿病腸病是糖尿病患者消化系統(tǒng)常見的并發(fā)癥，多發(fā)生在血糖控制不佳、病程長(zhǎng)的糖尿病患者，而且常合并神經(jīng)病變。當(dāng)病變主要累及小腸時(shí)，表現(xiàn)為腹瀉；病變主要累及大腸或結(jié)腸時(shí)，可表現(xiàn)為便秘。這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致胰島素對(duì)抗激素(如胰高血糖素、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素等)分泌增加，同時(shí)腸道功能障礙影響糖尿病治療藥物的吸收及功能發(fā)揮，使血糖增加，不利于糖尿病的有效控制，造成患者心理負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故對(duì)其治療有著重要意義。目前臨床治療糖尿病腸病常常是糾正加劇因素(包括優(yōu)化血糖控制和維持電解質(zhì)平衡)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，輔助應(yīng)用胃腸動(dòng)力藥物及對(duì)癥治療等，但療效均不理想[6]。

糖尿病腸病的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，可能與以下因素有關(guān):①自主神經(jīng)病變導(dǎo)致胃腸功能改變；②高血糖抑制胃腸消化道運(yùn)動(dòng)；③胃腸道激素失調(diào)引起排空功能低下；④微循環(huán)障礙導(dǎo)致排便閾值升高或腸液分泌過多；⑤平滑肌變性；⑥其他還細(xì)胞膜功能改變、酸堿失衡、代謝紊亂等。組織學(xué)研究顯示高糖狀態(tài)激活葡萄糖醛酸還原酶，該酶可使葡萄糖大量生成山梨醇和果糖，2者聚集于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，一方面使神經(jīng)細(xì)胞水腫變性及壞死，造成肌醇含量減少，Na+-K+泵活性降低，從而減慢神經(jīng)傳導(dǎo)速度，另一面生成山梨醇和果糖的同時(shí)伴有大量還原型輔酶Ⅱ消耗，可引起內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷[7-8]。機(jī)體高血糖狀態(tài)可使神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)生糖基化改變，進(jìn)而影響神經(jīng)末梢的胞飲作用和軸突運(yùn)轉(zhuǎn)功能，最終導(dǎo)致軸突萎縮[9]。上述原因?qū)е绿悄虿』颊呶改c植物神經(jīng)功能受損，腸蠕動(dòng)減慢，使腸腔內(nèi)尤其是近端小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，繼發(fā)菌群失調(diào)，進(jìn)而引起腸道微生態(tài)環(huán)境失衡。由于結(jié)腸細(xì)菌能夠合成正常人體所需的大部分B族維生素，當(dāng)糖尿病患者結(jié)腸腸內(nèi)菌群失調(diào)時(shí)，水溶性維生素的合成和吸收出現(xiàn)障礙，隨之出現(xiàn)與維生素缺乏相關(guān)的神經(jīng)病變，而神經(jīng)病變又會(huì)加重胃腸運(yùn)動(dòng)障礙及菌群失調(diào)，從而形成惡性循環(huán)。楊元生等[10]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腸道微循環(huán)障礙導(dǎo)致小腸液體排空異常，進(jìn)一步加重腹脹、便秘或腹瀉等，病程越長(zhǎng)癥狀越嚴(yán)重。

有研究證實(shí)采用微生態(tài)制劑治療腸道菌群失調(diào)具有良好的治療效果，服用雙歧桿菌可緩解便秘、腹瀉等癥狀并改善腸道菌群構(gòu)成[11-12]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌4種活菌的片狀制劑。其中蠟樣芽孢桿菌不屬于人類腸道正常菌群成員，在腸道中定值48 h后可隨糞便排出體外，它能夠消耗腸道內(nèi)氧氣，為其余3種益菌創(chuàng)造利于在腸道內(nèi)定值的厭氧環(huán)境[13]。而雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞腸球菌是人類腸道內(nèi)主要的益生菌，能夠分解蛋白質(zhì)為氨基酸、分解脂肪產(chǎn)生脂肪酸，分解葡萄糖產(chǎn)生乳酸，有利于機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用，并為機(jī)體提供多種微量元素。雙歧桿菌和乳酸桿菌通過對(duì)病原微生物產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、黏附競(jìng)爭(zhēng)及生物學(xué)抑制，從而增強(qiáng)機(jī)體的特異與非特異免疫功能。同時(shí)雙歧桿菌和乳酸桿菌通過與腸道黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成生物屏障，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物乙酸和乳酸能夠降低腸道的pH值和氧化電位，抑制致病菌的生長(zhǎng)繁殖，阻止致病菌的入侵和定植，促使腸道菌群水平獲得調(diào)整，并促進(jìn)胺和NH轉(zhuǎn)化為NH4+，從而減少刺激性氣體和毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，有利于提高腸道機(jī)能及減少胃腸癥狀[14-15]。人體腸道內(nèi)存在非常發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)，益生菌的應(yīng)用可刺激腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)，將糖尿病患者本身過高或過低的免疫活性調(diào)節(jié)到正常狀態(tài)，從而對(duì)腹瀉、便秘及腸道感染起到調(diào)整、治療作用。與單種制劑相比，復(fù)合制劑治療結(jié)果能夠獲得更高、更滿意的療效。

本研究結(jié)果顯示，采用常規(guī)降糖聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療糖尿病腸病，便秘組總有效率84.21%，腹瀉組總有效率100.00%，2組治療后癥狀評(píng)分指標(biāo)均有明顯下降(P<0.05)。充分證明雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)糖尿病腸病患者的治療功效。本研究便秘組有2例患者出現(xiàn)便秘、腹脹加重，其均為男性、高齡(>80歲)、糖尿病病史時(shí)間長(zhǎng)(>15年)，且合并外周血管病變、周圍神經(jīng)病變，不排除嚴(yán)重的腸道自主神經(jīng)功能受損、腸道動(dòng)力功能障礙、菌群失調(diào)可能。益生菌臨床治療胃腸道功能紊亂疾病的功效受到不同的終點(diǎn)評(píng)估、益生菌菌株和劑量變化等因素影響。本研究雖然取得了較好的治愈率，但因樣本量較小，評(píng)估指標(biāo)有限，故不排除治療時(shí)間較短對(duì)研究的干擾。另外，在治療過程中，合理指導(dǎo)患者飲食、運(yùn)動(dòng)，配合血糖控制，對(duì)于提高藥物療效，降低醫(yī)療費(fèi)用，起到了很好的協(xié)同作用。

綜上所述，雙歧桿菌復(fù)合制劑可以有效治療糖尿病腸病，能夠快速、持續(xù)緩解便秘、腹瀉的相關(guān)癥狀，治愈率高，臨床療效滿意，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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(本文編輯：劉斯靜)

[收稿日期]2015-11-23；[修回日期]2015-12-11

[作者簡(jiǎn)介]張曉娟(1986-)，女，河北衡水人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士研究生，從事內(nèi)分泌及代謝病診治研究。 *通訊作者。 E-mail: sqf780921@126.com

[中圖分類號(hào)]R587.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1007-3205(2016)05-0516-04

Clinical observations of bifidobacterium tetravaccine tablets(live) in treatment of thirty-two cases of diabetic enteropathy

ZHANG Xiao-juan, ZHANG Jie, LOU Ping-ping,SONG Qing-fang*, WANG Zhan-jian, LIU Kuan-zhi

(Department of Endocrinology, the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, 050051, China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical effects and side effects of bifidobacterium tetravaccine tablets (live) in the treatment of diabetic enteropathy. MethodsAccording to the clinical symptoms, thirty-two patients with diabetic enteropathy were divided into two groups: astriction group(n=19) and diarrhoea group(n=13). Except routing therapy, all of the patients were given bifidobacterium tetravaccine tablets(live). After 10 days treatment, the number of cacation, cacation time, stool characteristics, cacation with simultaneous phenomenon and other parameters were compared. ResultsAfter treatment, all of the indices of cacation in astriction group and diarrhoea group were improved as compared with pre-treatment(P<0.05). The total efficiencies in the astriction group and in the diarrhoea group were 84.21% and 100%, respectively. ConclusionThe clinical effect of bifidobacterium tetravaccine tablets (live) on the diabetic enteropathy is affirmed with high efficiency and safety.

[Key words]diabetes complications； constipation； diarrhea; treatment