劉　戀, 陳　榕, 夏中元, 趙　博, 冷　燕, 劉　敏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,武漢　430060; *通訊作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

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烏司他丁降低體外循環(huán)術(shù)后患者炎性反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉戀, 陳榕, 夏中元*, 趙博, 冷燕, 劉敏

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科,武漢430060;*通訊作者,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

摘要：目的探討烏司他丁降低體外循環(huán)(CPB)術(shù)后患者炎性反應(yīng)的治療效果。方法檢索1994-01～2016-03期間EMbase、Cochrane、Pubmed、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)關(guān)于烏司他丁對(duì)體外循環(huán)術(shù)后患者炎性反應(yīng)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和資料提取，使用RevMan 5.2軟件對(duì)納入研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果最終納入9篇RCT，共406例患者。實(shí)驗(yàn)組給予烏司他丁、對(duì)照組為空白對(duì)照。結(jié)果顯示：術(shù)前兩組患者TNF-α、IL-6和IL-10含量無(wú)顯著性差異(P>0.05)。術(shù)后與對(duì)照組患者相比，烏司他丁組術(shù)后24 h TNF-α顯著下降[SMD=-4.14,95%CI(-6.39,-1.90),P﹤0.01],IL-6顯著下降[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63),P﹤0.01],IL-10顯著增加[SMD=1.80,95%CI(0.97,2.62)],P﹤0.01]。結(jié)論烏司他丁用于體外循環(huán)患者，可顯著降低患者術(shù)后炎性反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：烏司他丁;體外循環(huán)術(shù);炎性反應(yīng)

體外循環(huán)手術(shù)能夠誘發(fā)全身炎性反應(yīng)綜合征，并加重缺血再灌注損傷[1,2]。血液與人工管道的接觸以及各臟器的低灌注可以導(dǎo)致各種炎癥因子的釋放，從而激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器功能障礙，甚至引起患者死亡[3]。

烏司他丁作為一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，對(duì)各種蛋白酶發(fā)揮廣泛抑制作用[4]，并可清除氧自由基，減少炎性介質(zhì)釋放，在治療微循環(huán)障礙、休克等方面已得到確切的療效。但烏司他丁在體外循環(huán)手術(shù)患者中產(chǎn)生的臨床療效評(píng)價(jià)不盡相同，且缺乏進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)支持。因此，本研究匯總相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)烏司他丁治療圍手術(shù)期CPB患者的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供決策依據(jù)。

1資料和方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象：美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)ASA分級(jí)Ⅰ-Ⅲ級(jí)；無(wú)內(nèi)分泌、代謝性疾病，無(wú)長(zhǎng)期服用阿片或安定類藥物史；近期內(nèi)未服用任何含激素類藥物的患者。研究設(shè)計(jì)：納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組給予烏司他丁，對(duì)照組給予等量生理鹽水。判斷指標(biāo)：患者術(shù)后24 h 血清TNF-α、IL-6和IL-10水平。排除重復(fù)發(fā)表、原文無(wú)法獲取、數(shù)據(jù)不符合條件、只有摘要而缺乏原文的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索EMbase,The Cochrane Library,PubMed,萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2016年3月；文種限中、英文；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的檢索關(guān)鍵詞：①英文為“ulinastatin”AND“cardiopulmonary bypass”AND“inflammatory response”；②中文為“烏司他丁”AND“體外循環(huán)術(shù)”AND“炎性反應(yīng)”。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)由兩名研究員共同完成文獻(xiàn)的檢索、評(píng)估、篩選及資料提取工作，并交叉核對(duì)，如出現(xiàn)分歧且難以達(dá)成一致，則交由第三方商討裁決。方法學(xué)質(zhì)量以Cochrane[5]的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具為準(zhǔn)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④是否完整地報(bào)告了研究數(shù)據(jù)，如有失訪或退出時(shí)是否采用ITT分析；⑤是否選擇性地報(bào)告了研究結(jié)局；⑥其他偏倚來(lái)源。每條均采用“是”、“否”或“不明”判定。文獻(xiàn)等級(jí)：一級(jí)，搜集所有質(zhì)量可靠的RCT后作出的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或meta分析結(jié)果，大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；二級(jí)，單個(gè)大樣本RCT結(jié)果；三級(jí),有對(duì)照但未用隨機(jī)方法分組的研究，病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究；四級(jí),無(wú)對(duì)照的系列病例觀察；五級(jí),專家意見(jiàn)、描述性研究、病例報(bào)告。本文中文獻(xiàn)等級(jí)對(duì)應(yīng)為二級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，計(jì)數(shù)資料以比值比(OR)及其95%CI表示，P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1，I2≤50%研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P﹤0.1，I2>50%則研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本內(nèi)容

依據(jù)初步檢索得到258篇相關(guān)臨床研究，其中英文文獻(xiàn)117篇、中文文獻(xiàn)141篇。按照前文所述的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入9篇文獻(xiàn)[6-14]，其中中文文獻(xiàn)7篇、英文文獻(xiàn)2篇，各 RCT基本特征見(jiàn)表1。

表1納入研究的基本特征

Table 1The basic characteristics of the studies

納入文獻(xiàn)樣本量實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組男/女年齡(歲)CPB時(shí)間(min)實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組Xu等[6] 181831/5 53.2±7.354.8±8.9235.5±25.9247.2±20.3Zhou等[7]202028/1261.1±8.761.1±8.783.5±23.179.6±25.7于金貴等[8]1010未提及未提及未提及未提及未提及任斌輝等[9]416937/73未提及未提及89±1389±13余毅等[10]202024/1652.95±8.5354.55±7.9583.85±7.98 82.75±9.38 李克寒[11]252519/3142.8±9.242.8±9.270±2170±21李李等[12]10109/1139±1138±1056±1453±12魯春賢[13]252521/2942.5±8.642.5±8.6未提及未提及趙艷等[14]202019/2132±732±898±8 98±5

2.2效果評(píng)價(jià)

2.2.1血清TNF-α含量共7個(gè)研究[6-9,11-13]比較手術(shù)切皮前，5個(gè)研究[7,8,11-13]比較了術(shù)后24 h血清TNF-α含量，其中手術(shù)切皮前各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，術(shù)后24 h血清TNF-α含量各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，手術(shù)切皮前血清TNF-α含量無(wú)顯著性差異[SMD=-0.07,95%CI(-0.33, 0.18)](見(jiàn)圖1)，而術(shù)后24 h血清TNF-α含量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-4.14,95%CI(-6.39,-1.90)](見(jiàn)圖2)。

2.2.2血清IL-6含量 共6個(gè)研究[6-9,11,12]比較手術(shù)切皮前,5個(gè)研究[7,8,10-12]比較了術(shù)后24 h血清IL-6含量，結(jié)果顯示，手術(shù)切皮前血清IL-6含量無(wú)顯著性差異[SMD=-0.00,95%CI(-0.28,0.28)〗(見(jiàn)圖3)，而術(shù)后24 h血清IL-6含量顯著低于對(duì)照組[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63)〗(見(jiàn)圖4)。

2.2.3血清IL-10含量共4個(gè)研究[7,12-14]比較手術(shù)切皮前，4個(gè)研究[7,10,12,13]比較了術(shù)后24 h血清IL-10含量。結(jié)果顯示，手術(shù)切皮前血清IL-10含量無(wú)顯著性差異[SMD=0.09,95%CI(-0.29,0.46)〗(見(jiàn)圖5)，而術(shù)后24 h血清IL-10含量顯著高于對(duì)照組[SMD=1.80,95%CI(0.97,2.62)](見(jiàn)圖6)。

圖1　CPB術(shù)前TNF-α含量的差異性的森林圖Figure 1　Forest plot of difference of concentration of TNF-α before operation

圖2　CPB術(shù)后24 hTNF-α含量的差異性的森林圖Figure 2　Forest plot of difference of concentration of TNF-α at 24 h after weaning from CPB

圖3　CPB術(shù)前IL-6含量的差異性的森林圖Figure 3　Forest plot of difference of concentration of IL-6 before operation

圖4　CPB術(shù)后24 h IL-6含量的差異性的森林圖Figure 4　Forest plot of difference of concentration of IL-6 at 24 h after weaning from CPB

圖5　CPB術(shù)前IL-10含量的差異性的森林圖Figure 5　Forest plot of difference of concentration of IL-10 before operation

圖6　CPB術(shù)后24 h IL-10含量的差異性的森林圖Figure 6　Forest plot of difference of concentration of IL-10 at 24 h after weaning from CPB

3討論

體外循環(huán)手術(shù)中由于體外循環(huán)管路及其他人工材料的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致血液內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集、血小板活化、炎性反應(yīng)激活，加之麻醉、手術(shù)、缺血再灌注、非搏動(dòng)性灌注、疼痛等多因素強(qiáng)烈刺激，從而引起炎癥因子大量釋放及氧自由基產(chǎn)生。TNF-α是炎性反應(yīng)中較早產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)中起核心作用，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。作為CPB圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)中最主要的內(nèi)源性炎性介質(zhì)[15]，可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激產(chǎn)生各種白介素等炎性細(xì)胞因子，是損傷臟器功能的啟動(dòng)因素。IL-6是急性期損傷的誘導(dǎo)物并作為炎性反應(yīng)的促發(fā)劑，是反映組織損傷的早期敏感指標(biāo)，可用于反映組織損傷和炎性反應(yīng)程度[16]。IL-10是抗炎性因子，能夠抑制炎癥因子的釋放，對(duì)全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的臟器損傷有一定的保護(hù)作用。因而監(jiān)測(cè)TNF-α、IL-6及IL-10在CPB圍手術(shù)期含量變化，對(duì)于評(píng)估患者炎性損傷程度，具有重要意義。

烏司他丁是一種廣譜的酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶、水解酶具有顯著抑制作用。其除了能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抑制粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性，抑制纖維蛋白的分解，還可以下調(diào)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，發(fā)揮抑制白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移、抑制絲氨酸蛋白酶活性、避免中性粒細(xì)胞過(guò)度激活、清除氧自由基、避免組織毒性物質(zhì)進(jìn)一步釋放等多重作用，從而改善組織灌注，降低炎性損傷程度[17]。

當(dāng)前證據(jù)表明：圍手術(shù)期體外循環(huán)患者應(yīng)用烏司他丁能顯著降低術(shù)后TNF-α及IL-6含量，增加抗炎性因子IL-10含量，其結(jié)論具有推廣性。但本文所納入文獻(xiàn)各研究大部分僅提及隨機(jī)分組，并沒(méi)有詳細(xì)介紹，更沒(méi)有介紹分配隱藏，也未詳細(xì)說(shuō)明盲法實(shí)施。存在選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚中度的可能性，證據(jù)級(jí)別不高。本研究檢索語(yǔ)種限定為中文和英文，但納入文獻(xiàn)作者均為中國(guó)國(guó)籍，不排除存在資料選擇性偏倚和發(fā)表偏倚的可能性。鑒于納入研究較少且樣本量小，質(zhì)量不高，故仍需開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

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基金項(xiàng)目：中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(2042016kf0094)

作者簡(jiǎn)介：劉戀，女，1991-01生，在讀碩士，E-mail:elysiall@foxmail.com

收稿日期：2016-04-08

中圖分類號(hào)：R614

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-6611(2016)07-0653-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.017

Ulinastatinreducespostoperativeinflammatoryreactioninpatientswithextracorporealcirculation:ametaanalysis

LIULian,CHENRong,XIAZhongyuan*,ZHAOBo,LENGYan,LIUMin

(Department of Anesthesiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China;*Corresponding author,E-mail:xiazhongyuan2005@aliyun.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the therapeutic effect of ulinastatin on postoperative inflammatory response in patients with cardiopulmonary bypass(CPB).MethodsThe randomized controlled trials(RCTs) about the effects of ulinastatin on postoperative inflammatory response in cardiopulmonary bypass were collected by searching EMbase, Cochrane Library, PubMed, CECDB,CQVIP database from January 1994 to March 2016. The included studies were evaluated strictly and the extracted data were analyzed by RevMan 5.2.ResultsNine RCTs were included, involving a total of 406 patients. The patients received ulinastatin in experimental group, and blank control was chosen as control group. The levels of TNF-α, IL-6, IL-10 before cardiopulmonary bypass showed no difference between two groups(P>0.05).Compared with control group, the concentration of TNF-α was significantly decreased at 24 h after cardiopulmonary bypass in experimental group[SMD=-4.14, 95%CI(-6.39,-1.90),P﹤001], the serum level of IL-6 was also significantly decreased[SMD=-1.16,95%CI(-1.69,-0.63)P﹤0.01],while the concentration of IL-10 was significantly increased[SMD=1.80, 95%CI(0.97,2.62)P﹤0.01].ConclusionUlinastatin can significantly reduce postoperative inflammatory response in perioperative cardiopulmonary bypass patients.

Key words:ulinastatin;cardiopulmonary bypass; inflammatory response