王立宏　王雯　祭美菊

(1.商洛市中心醫(yī)院病理科,陜西 商洛 726000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 西安 710061)

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甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)變型與臨床預(yù)后的關(guān)系*

王立宏1王雯1祭美菊2

(1.商洛市中心醫(yī)院病理科,陜西 商洛 726000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西 西安 710061)

【摘要】目的探討甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)變型與臨床預(yù)后的關(guān)系。方法回顧性分析2008年7月～2010年7月醫(yī)院收治的340例甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者臨床資料，收集患者臨床樣本，按照WHO制定的組織分類標(biāo)準(zhǔn)分為：典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、彌漫硬化型、高細(xì)胞型、實(shí)體型、透明細(xì)胞型8種類型。分析各組織變型間一般資料、預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率的關(guān)系。結(jié)果各變型PTC患者性別、年齡等一般資料比較無差異(P>0.05)。其中彌漫硬化型34例和高細(xì)胞型50例中的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和侵出腺外率分別為82.4%、82.1%和35.3%，39.3%顯著高于典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、實(shí)體型和透明細(xì)胞型；5年生存率分別為76.5%和71.4%顯著低于典型乳頭狀癌的97.5%、濾泡型的93.8%、嗜酸性細(xì)胞型的93.3%、乳頭狀微癌的100.0%、實(shí)體型的97.4%和透明細(xì)胞型的95.7%(P<0.05)，其余各變型頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、侵出腺外率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和5年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論P(yáng)TC不同組織學(xué)變型其臨床特征存在一定差異，其中彌漫硬化型、高細(xì)胞型的預(yù)后較差；臨床需要根據(jù)不同組織變型危險(xiǎn)度進(jìn)行分層分析，選擇合適的治療方案，以提高患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺乳頭狀癌；組織變型、預(yù)后；免疫組織化學(xué)染色；生物學(xué)特征

甲狀腺乳頭狀癌[1](papillary thyroid carcinomas,PTC)是臨床上常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，該病預(yù)后較好，特別是乳頭狀微癌，其5年生存率>70%。由于PTC惡性程度偏低，臨床治療趨于保守。但部分PTC依然存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，加之有些PTC發(fā)病隱匿，因此研究PTC的臨床生物學(xué)特性，對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義。PTC除了在光鏡下顯示出的典型特征表現(xiàn)外，其經(jīng)蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)染色后組織結(jié)構(gòu)仍然存在一定差異，這種差異被認(rèn)為是組織學(xué)變型[2，3](histological variant,HV)。WHO按照PTC組織結(jié)構(gòu)形態(tài)分為15種不同的變型，充分了解每種變型的形態(tài)特征、預(yù)后對(duì)疾病的治療具有重要的指導(dǎo)意義。鑒于此，本研究對(duì)醫(yī)院收治的340例PTC患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并將組織切片HE染色結(jié)果按照WHO分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，探討各種分型的形態(tài)學(xué)特征及與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2008年7月～2010年7月醫(yī)院收治的340例PTC患者臨床資料，男60例，女280例，年齡19～84歲，平均(40.5±3.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌。②按照TNM分期[4]為T1～T2期。③入院后行手術(shù)治療，術(shù)中取出病理切片，并保存完好。④患者臨床資料完整，術(shù)后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪5年，隨訪記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。②合并其他惡性腫瘤。③預(yù)計(jì)生存期≤6個(gè)月。④臨床資料不完整者。⑤隨訪過程中失訪者。

1.2方法

1.2.1切片HE染色從病理科收集患者保存完好的病理切片，HE染色法：將石蠟切片脫蠟后酒精梯度水化，蘇木紫染液染色10～15min，自來水沖洗多余染液，再用0.5%伊紅染液染色3min，再次酒精梯度洗脫，二甲苯透明10min，滴加中性樹膠后蓋上玻片封固。由兩位病理科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生采用雙盲法閱片，并按照WHO制定的組織分類標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行重新分類。分類結(jié)果以兩位醫(yī)生意見相同為準(zhǔn)，若出現(xiàn)分歧，邀請(qǐng)第三位具有同等資歷的醫(yī)生參與閱片，并按照少數(shù)服從多數(shù)的原則。

1.2.2資料收集從科室內(nèi)收集患者臨床資料，記錄患者性別、年齡、頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵出腺外、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、5年生存率等信息，所有患者臨床資料均由兩位課題組人員進(jìn)行錄入，一人錄入數(shù)據(jù)，另外一人核對(duì)數(shù)據(jù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)的形式表示，率的比較采用2檢驗(yàn)或Fishers確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1PTC組織學(xué)變型340例PTC患者按照WHO分類標(biāo)準(zhǔn)分為：典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、彌漫硬化型、高細(xì)胞型、實(shí)體型、透明細(xì)胞型等8種類型，其中典型乳頭狀癌80例占23.5%，濾泡型32例占9.4%，嗜酸性細(xì)胞型30例占8.8%，乳頭狀微癌24例占7.1%，彌漫硬化型34例占10.0%，高細(xì)胞型56例占16.5%，實(shí)體型38例占11.2%，透明細(xì)胞型46例占13.5%，各變型形態(tài)學(xué)特征，見表1。

表1　不同PTC組織學(xué)變型形態(tài)學(xué)特征

2.2PTC組織學(xué)變型與一般臨床資料的關(guān)系各變型PTC患者性別、年齡等一般資料分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3PTC組織學(xué)變型與預(yù)后的關(guān)系彌漫硬化型、高細(xì)胞型頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、侵出腺外率顯著高于典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、實(shí)體型和透明細(xì)胞型；5年生存率顯著低于典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、實(shí)體型和透明細(xì)胞型(P<0.05)，其余各變型頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、侵出腺外率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和5年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2　PTC組織學(xué)變型與一般臨床資料的關(guān)系[n(×10-2)]

表3　PTC組織學(xué)變型與預(yù)后的關(guān)系[n(×10-2)]

注：與彌漫硬化型比較，①P<0.05；與高細(xì)胞型比較，②P<0.05。

3討論

本文資料顯示，甲狀腺乳頭狀癌約占全部甲狀腺癌的70%以上，是甲狀腺癌最常見的一種類型。按照PTC的形態(tài)學(xué)特征，世界衛(wèi)生組織將PTC分為15種組織亞型，然而15種亞型臨床表現(xiàn)并不具有一致性，部分亞型疾病進(jìn)展慢，預(yù)后較好；也有亞型具有強(qiáng)侵襲性，患者死亡率較高。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)明確指出[6]，除了瘤體體積、侵襲性外，組織變型也是影響PTC預(yù)后的主要因素之一。本研究中，典型乳頭狀癌80例僅占所有PTC的23.5%，說明PTC的亞型較多。此外有國外報(bào)道稱不同組織變型PTC的惡性程度、侵襲能力呈梯狀分布，因此掌握PTC亞型的特征對(duì)選擇治療方案、評(píng)價(jià)患者預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究在340例PTC患者中共計(jì)發(fā)現(xiàn)8種分型，分別為典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、彌漫硬化型、高細(xì)胞型、實(shí)體型、透明細(xì)胞型，各變型PTC患者性別、年齡等一般資料分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不同變型的PTC患者在性別、能力分布方面沒有差異。楊雪等[7]報(bào)道稱典型乳頭狀癌發(fā)病年齡稍高于其余亞型，這與本研究結(jié)論不完全一致，可能與本研究所納入樣本量偏少有關(guān)。另外無論何種亞型，女性發(fā)病率均顯著高于男性，這亦是PTC典型臨床特征之一[8-9]。龔艷萍等[10]報(bào)道稱及典型乳頭狀癌相比，乳頭狀微癌預(yù)后更好，濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型預(yù)后與典型乳頭狀癌相似，而高細(xì)胞型、彌漫硬化型具有很強(qiáng)的侵襲性，患者預(yù)后較差。本研究顯示彌漫硬化型、高細(xì)胞型頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、侵出腺外率顯著高于其他亞型。Boutzios等[11]報(bào)道稱高細(xì)胞型PTC屬于惡性程度較高的變型，容易侵出腺外，因此對(duì)于此類變型的患者臨床上應(yīng)給與足夠重視。Del等[12]也證實(shí)約有11%的高細(xì)胞型患者可能出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，也是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高的變型。彌漫硬化型雖然發(fā)生率并不高，但是危害較大。本研究顯示彌漫硬化型、高細(xì)胞型頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均高于80%，侵出腺外率也高于35%，說明彌漫硬化型、高細(xì)胞型是惡性程度較高的兩種亞型，臨床上需要根據(jù)其生物學(xué)特征，綜合考慮選擇合適的治療方案。但是本研究發(fā)現(xiàn)各變型遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量偏少或隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

PTC遠(yuǎn)期生存率較好，Coca等[13]報(bào)道稱PTC患者10年生存率高于90%，且年紀(jì)越輕，存活率越高。本研究顯示典型乳頭狀癌、濾泡型、嗜酸性細(xì)胞型、乳頭狀微癌、實(shí)體型和透明細(xì)胞型5年生存率均高于90%，部分甚至高達(dá)100.0%。而彌漫硬化型、高細(xì)胞型5年生存率僅為76.5%和71.4%，顯著低于其余各亞型。這可能是漫硬化型、高細(xì)胞型惡性程度較高，且具有較強(qiáng)的侵襲性，一般手術(shù)難以完整切除，導(dǎo)致患者預(yù)后較差[14-15]。王碧霄等[16]也報(bào)道稱對(duì)于侵襲性較強(qiáng)的PTC亞型，在行甲狀腺葉切除術(shù)的同時(shí)需要考慮聯(lián)合區(qū)域淋巴清掃術(shù)，避免發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響患者預(yù)后[17-20]。

4結(jié)論

本文研究結(jié)果顯示，PTC不同組織學(xué)變型其臨床特征存在一定差異，其中彌漫硬化型、高細(xì)胞型的預(yù)后較差；臨床上需要根據(jù)不同組織變型危險(xiǎn)度進(jìn)行分層分析，選擇合適的治療方案，以提高患者預(yù)后。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Cheung L,Howlett D,El Teraifi H,et al.Association of synchronous medullary and papillary thyroid carcinomas with primary hyperparathyroidism:First case report and literature review[J].J Laryngol Otol,2014,128(6):565-568.

[2]Rivera M,Ricarte-Filho J,Knauf J,et al.Molecular genotyping of papillary thyroid carcinoma follicular variant according to its histological subtypes (encapsulated vs infiltrative) reveals distinct BRAF and RAS mutation patterns[J].Mod Pathol,2010,23(9):1191-1200.

[3]Thompson RK,Gibson TN,Hanchard B,et al.Comparative analysis of thyroid carcinomas in Kingston and St Andrew,Jamaica,between two consecutive 15-year periods.[J].West Indian Med J,2011,60(5):519-524.

[4]Derwinger K,Kodeda K,Bexe-Lindskog E,et al.Tumour differentiation grade is associated with TNM staging and the risk of node metastasis in colorectal cancer[J].Acta Oncol,2010,49(1):57-62.

[5]Marx A,Chan JK,Coindre JM,et al.The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Thymus:Continuity and Changes[J].J Thorac Oncol,2015,10(10):1383-1395.

[6]Ellis SD,Blackard B,Carpenter WR,et al.Receipt of national comprehensive cancer network guideline-concordant prostate cancer care among african american and caucasian american men in north carolina[J].Cancer,2013,119(12):2282-2290.

[7]楊雪,梁智勇,孟超,等.BRAF突變型甲狀腺微小乳頭狀癌的侵襲性[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2013,35(4):398-403.

[8]王煒,黎向紅,項(xiàng)晶晶,等.BRAF和RAS基因突變?cè)诩谞钕偃轭^狀癌不同組織亞型中的表達(dá)[J].中華病理學(xué)雜志,2015,(5):331-333.

[9]金東嶺,席豐,王蕾,等.甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)變型中ERα亞型和VEGF的表達(dá)[J].天津醫(yī)藥,2011,39(8):679-681.

[10] 龔艷萍,龔日祥,楊敬,等.甲狀腺乳頭狀癌BRAF基因突變與臨床病理特征間的關(guān)系及臨床意義[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,44(4):662-665.

[11] Boutzios G,Vasileiadis I,Zapanti E,et al.Higher incidence of tall cell variant of papillary thyroid carcinoma in Graves’ disease[J].Thyroid,2014,24(2):347-354.

[12] Del Rio P,Minelli R,Cataldo S,et al.Can misdiagnosis in pre-operative FNAC of thyroid nodule influence surgical treatment?[J].J Endocrinol Invest,2011,34(5):345-348.

[13] Coca-Pelaz A,Vivanco-Allende B,Alvarez-Marcos C,et al.Multifocal papillary thyroid carcinoma associated with primary amyloid goiter[J].Auris Nasus Larynx,2012,39(5):549-551.

[14] 林茂華,毛瑛玉,李婷,等.CK19、CyclinD1、HBME-1、34βE12、TPO 、galectin-3在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)及意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2013,28(6):617-619.

[15] 李琰,張娟.MCM7、CDK2及 Ki-67蛋白在甲狀腺癌中表達(dá)的臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,(3):359-361,2012,71(5):971-975.

[16] 王碧霄,付利軍,杜軍威,等.甲狀腺微小乳頭狀癌的治療策略[J].國際外科學(xué)雜志,2015,42(5):344-347.

[17] Fu Q F,Pan P T,Zhou L,et al.Clinical significance of preoperative detection of serum p53 antibodies and BRAF(V600E) mutation in patients with papillary thyroid carcinoma[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(11):21327-21334.

[18] Zhao M,Wang K J,Tan Z,et al.Identification of potential therapeutic targets for papillary thyroid carcinoma by bioinformatics analysis[J].Oncol Lett,2016,11(1):51-58.

[17] Zhang Q,Liu S Z,Zhang Q,et al.Meta-Analyses of Association Between BRAFV600E Mutation and Clinicopathological Features of Papillary Thyroid Carcinoma[J].Cell Physiol Biochem,2016,38(2):763-776.

[20] Li J,Zhang S,Zheng S,et al.The BRAF V600E mutation predicts poor survival outcome in patients with papillary thyroid carcinoma:a meta analysis[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(12):22246-22253.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(30973372)

【中圖分類號(hào)】R 736.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.012

(收稿日期：2016-02-22；編輯：陳舟貴)

Relationship between histological variants and clinical prognosis in papillary thyroid carcinoma

WANG Lihong1,WANG Wen1,JI Meiju2

(1 Department of Pathology，Shangluo Central Hospital,Shangluo 726000,Shanxi,China;2.Department of Endocrinology,Shanxi First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University School of Medicine,Xi’an 710061,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the relationship between histological variants and clinical prognosis in papillary thyroid carcinoma.MethodsClinical data of 170 papillary thyroid carcinomas patients were retrospectively analyzed.The patients were divided into typical papillary carcinoma,follicular type,eosinophilic cell type,papillary microcarcinoma,diffuse sclerosing variant,tall cell variant,solid type and clear cell carcinoma.The relationship between general information,prognosis and long-term survival rate and tissue types was analyzed.ResultsThere was no significant difference in gender and age of PTC patients(P>0.05).The cervical lymph node metastasis and invasion gland rates of diffuse sclerosis and tall cell type were significantly higher than those of the typical papillary carcinoma,follicular,eosinophilic cell type and papillary microcarcinoma,solid type and clear cell type.5 years survival rate of diffuse sclerosis and tall cell typewas significantly lower than that of the typical papillary carcinoma,follicular,eosinophilic cell type,papillary microcarcinoma,solid type and clear cell type (P<0.05).There were no significant differences in the cervical lymph node metastasis rate,the rate of invasion,the distant metastasis rate and the 5 year survival rate in the rest of the variant(P>0.05).Conclusionclinical features of PTC different histological variants are different.The diffuse sclerosis type and tall cell type have a poor prognosis.

【Key words】Papillary thyroid carcinoma; Tissue type; Prognosis; Immunohistochemical staining; Biological characteristics