胡　昆, 鐘　健, 任　杰*, 戴經(jīng)緯, 尤啟冬

(1. 常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州　213164; 2. 中國藥科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京　210009)

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·研究簡(jiǎn)報(bào)·

3-亞甲基六氫苯并呋喃-2(3H)-酮的簡(jiǎn)便合成

胡昆1, 鐘健1, 任杰1*, 戴經(jīng)緯1, 尤啟冬2*

(1. 常州大學(xué) 制藥與生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 常州213164; 2. 中國藥科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京210009)

摘要：以氧化環(huán)己烯為原料，在正丁基鋰作用下與乙腈經(jīng)開環(huán)反應(yīng)制得2-羥基環(huán)己基乙腈(2)； 2依次經(jīng)水解、內(nèi)酯化、二甲胺甲基化、甲基化和Hofmann降解反應(yīng)合成了α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯類化合物——3-亞甲基六氫苯并呋喃-2(3H)-酮，總收率30.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(EI)確證。

關(guān)鍵詞：氧化環(huán)己烯; 內(nèi)酯化; Hofmann降解; α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯; 3-亞甲基六氫苯并呋喃-2(3H)-酮; 合成

Tel. 0519-86330162,E-mail:renjie@cczu.edu.cn

近年來，越來越多含有α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的天然化合物從自然界分離得到，這些天然化合物都具有廣泛的生物活性(Chart1)[1-9]，例如：CrassumolideA具有抗結(jié)腸癌和白血病活性，Parthenolide具有抗癌和抗炎活性，Arglabin和ArbusculinB分別有抗癌和抗過敏活性。研究結(jié)果顯示α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯的主要作用機(jī)制為其環(huán)外雙鍵可以和許多親核物質(zhì)發(fā)生Michael-type反應(yīng)[10-11]。基于這一特點(diǎn)，研究人員對(duì)其進(jìn)行了合成研究，已探索出一系列有關(guān)α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，但很少有人以環(huán)氧化合物為原料有效合成該類化合物[12-17]。1992年Baehi等[15]運(yùn)用自由基誘導(dǎo)的關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯；2003年Huang課題組[16]用硒化物與環(huán)氧化合物在LDA作用下開環(huán)，再在H2O2作用下發(fā)生消除反應(yīng)合成α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯；Dupont課題組[17]用鈀催化，與CO在高壓下反應(yīng)合成了α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯。以上方法存在原料昂貴、反應(yīng)條件苛刻及產(chǎn)率低等問題。

鑒于此，本文提出了一種由環(huán)氧化合物合成α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯類化合物的簡(jiǎn)便方法。以環(huán)氧環(huán)己烯(1)為原料，在正丁基鋰作用下與乙腈

Chart1

Scheme 1

經(jīng)開環(huán)反應(yīng)制得2-羥基環(huán)己基乙腈(2)； 2在堿性條件下水解得2-羥基環(huán)己基乙酸(3)； 3在酸性條件下經(jīng)分子內(nèi)酯化制得六氫苯并呋喃-2(3H)-酮(4)； 4與Eschenmoser鹽反應(yīng)形成3-[(二甲氨基)甲基]六氫苯并呋喃-2(3H)-酮(5)； 5通過甲基化和Hofmann降解反應(yīng)合成了α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯類化合物——3-亞甲基六氫苯并呋喃-2(3H)-酮(6，Scheme1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR，13CNMR和HR-MS(EI)確證。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

BrukerAvanceIII300MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet210型紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜)；MicromassGCTTM型質(zhì)譜儀(EI)。

四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、NaOH和乙醇，上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司。

1.2合成

(1) 2的合成

在500mL圓底燒瓶中依次加入乙腈11.5mL(220mmol)和四氫呋喃200mL，氮?dú)庵脫Q保護(hù)，攪拌下于-10 ℃緩慢滴加2.50mol·L-1n-BuLi的正己烷(95.2mL)溶液，滴畢，反應(yīng)30min；加入1 17.9g(183mmol)，反應(yīng)1h；于室溫反應(yīng)24h。加水50mL淬滅反應(yīng)，旋蒸除去四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并萃取液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1 ∶5]純化得黃色油狀液體2 15.3g，收率60%;1HNMRδ: 3.29～3.20(td, J=6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.61～2.54(dd, J=3.0Hz, 15.0Hz, 1H), 2.47～2.39(dd, J=9.0Hz, 24.0Hz, 1H), 2.03～1.85(m, 3H), 1.71～149 (m, 4H), 1.26～1.13(m, 2H);IRν: 3 421, 2 938, 2 859, 2 246cm-1;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC8H12NO{[M-H]+} 138.091 9,found138.092 3。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[18]報(bào)道一致。

(2) 3的合成

將氫氧化鈉2.00g(50.0mmol)溶于乙醇/水(V/V=3/1)中，攪拌下加入2 0.80g(5.79mmol)，回流反應(yīng)72h。旋蒸除去乙醇，水相用1mol·L-1鹽酸調(diào)至pH2，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并萃取液，蒸干，用乙酸乙酯(10mL)和石油醚(10mL)重結(jié)晶得白色固體3 0.75g，收率82%；1HNMRδ: 3.24～3.16(td, J=6.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.67～2.59(dd, J=6.0Hz, 18.0Hz, 1H), 2.21～2.14(dd, J=6.0Hz, 15.0Hz, 1H), 1.94～1.92(t, J=3.0Hz, 1H), 1.77～1.57(m, 4H), 1.25～0.99(m, 4H);13CNMRδ: 177.6, 74.1, 41.2, 37.6, 34.8, 30.5, 24.4, 23.8;IRν: 3 256, 2 945, 2 924, 2 855, 1 679cm-1;HR-MS(EI) m/z：CalcdforC8H12O2{[M-H2O]+}140.083 7,found140.083 4。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[19]報(bào)道一致。

(3) 4的合成

將3 0.75g(4.75mmol)溶于甲苯20mL中，加入催化量對(duì)甲苯磺酸，攪拌下回流反應(yīng)2h。反應(yīng)液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=7 ∶93)純化得黃色油狀液體4 0.65g，收率98%;1HNMRδ: 3.76～3.68(td, J=3.0Hz, 9.0Hz, 21.0Hz, 1H), 2.48～2.40(dd, J=6.0Hz, 15.0Hz, 1H), 2.20～2.21(m, 2H), 1.92～1.83(m, 3H), 1.74～1.71(m, 1H), 1.50～1.20(m, 4H);13CNMRδ: 175.6, 84.2, 43.8, 34.9, 29.2, 27.3, 24.3, 23.0;IRν: 2 930, 2 865, 1 772cm-1;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC8H11O2{[M-H]+}139.075 9,found139.076 4。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[19]報(bào)道一致。

(4) 6的合成

將n-BuLi1.2mL(3.0mmol)和二異丙胺0.47mL(3.3mmol)溶于四氫呋喃10mL中，攪拌下于-78 ℃反應(yīng)30min；加入4 200mg(1.35mmol)，反應(yīng)30min；加入(N,N-二甲基)亞甲基碘化銨301mg(1.63mmol)，反應(yīng)1h；于室溫反應(yīng)過夜。加水5mL，用二氯甲烷(3×5mL)萃取,合并萃取液，蒸干得黃色固體。

將上述所得黃色固體用二氯甲烷10mL溶解，加入MeI1.0mL(20mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)16h，蒸干得黃色固體，用混合溶劑[乙酸乙酯(3mL)+飽和NaHCO3水溶液(4mL)+水(2mL)]溶解，于室溫反應(yīng)2h。加水5mL,用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并萃取液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶8)純化得無色油狀液體6 130mg，收率63%;1HNMRδ: 6.01～6.00(d, J=3.0Hz, 1H) , 5.32～5.31(d, J=3.0Hz, 1H) , 3.69～3.61(td, J=3.0Hz, 12.0Hz, 1H), 2.38～2.30(m, 1H), 2.22～2.17(m, 1H), 2.10～2.04(m, 1H), 1.92～1.87(m, 1H), 1.81～1.78(m, 1H), 1.61～1.49(m, 1H), 1.39～1.24(m, 3H);13CNMRδ: 169.7, 138.6, 116.1, 82.1, 47.9, 29.4, 24.8, 23.8, 23.0;HR-MS(EI) m/z:CalcdforC9H12O2{[M-H]+}153.091 5,found153.090 9。

2結(jié)果與討論

2.1合成

在2的合成中，本文首先嘗試了在0 ℃進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果顯示反應(yīng)復(fù)雜，產(chǎn)率較低。我們猜測(cè)是否溫度或溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果有影響，因此先對(duì)溶劑THF和底物乙腈進(jìn)行重蒸，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)結(jié)果沒有明顯改善。因此嘗試了在較低溫度(-10 ℃)條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)果明顯變好。進(jìn)一步嘗試了在-40 ℃和-78 ℃反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與-10 ℃情況相比變化不大，所以確定反應(yīng)溫度為-10 ℃。

在4的合成中，最初的設(shè)計(jì)方案是2直接在酸性條件下進(jìn)行水解和酯化反應(yīng)合成4，嘗試了鹽酸、硫酸及對(duì)甲苯磺酸，均沒有獲得預(yù)期產(chǎn)物。因此我們轉(zhuǎn)換思路，先使2在堿性條件下水解，再在酸性條件下進(jìn)行分子內(nèi)酯化反應(yīng)合成4。該方法雖然反應(yīng)時(shí)間較長，反應(yīng)步驟增多，但每步收率都較高。

該合成路線中，關(guān)鍵步驟是通過4合成6。我們采用Resier課題組[20]制備arglabin的方法，即用(N,N-二甲基)亞甲基碘化銨和內(nèi)酯反應(yīng)形成季銨鹽，再經(jīng)過甲基化和Hofmann降解合成目標(biāo)產(chǎn)物6。

以環(huán)氧化合物為原料通過6步反應(yīng)合成了α-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯類化合物——3-亞甲基六氫苯并呋喃-2(3H)-酮，總收率30.4%。該合成路線具有操作簡(jiǎn)單、原料便宜及反應(yīng)條件不苛刻等特點(diǎn)。有望被運(yùn)用到天然化合物和醫(yī)藥分子的合成中，具有一定的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2015-09-09；

修訂日期：2016-02-29

基金項(xiàng)目：2013江蘇省企業(yè)博士集聚計(jì)劃

作者簡(jiǎn)介：胡昆(1979-), 男, 漢族, 山東兗州人, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事藥物化學(xué)的研究。 E-mail: hukun1979@163.com 通信聯(lián)系人： 尤啟冬,博士,教授,博士生導(dǎo)師， Tel. 025-83271351, E-mail: youqd@163.com； 任杰，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，

中圖分類號(hào)：O626

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.15315

ConvenientSynthesisof3-Methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one

HUKun1,ZHONGJian1,RENJie1*,DAIJing-wei1,YOUQi-dong2*

(1.SchoolofPharmaceuticalEngineering&LifeScience,ChangzhouUniversity,Changzhou213164,China;2.SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

Abstract：2-[(1S,2R)-2-hydroxycyclohexyl]acetonitrile(2) was prepared by reaction of cyclohexene oxide with acetonitrile in the presence of n-BuLi. 3-Methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one with total yield of 30.4% was synthesized by hydrolysis, cyclizing to the lactone, dimethylamine methylation, methylation and Hofmann elimination from 2. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(EI).

Keywords：cyclohexene oxide; lactation； Hofmann elimination; α-methylene-γ-butyrolactone; 3-methylene-hexahydrobenzofuran-2(3H)-one; synthesis