梁麗芬， 周召剛， 雷　宇， 鐘　珊， 凌　寧， 周　智， 任　紅

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154例肝硬化失代償期患者并發(fā)血流感染的臨床分析

梁麗芬， 周召剛， 雷宇， 鐘珊， 凌寧， 周智， 任紅

摘要：目的 探討肝硬化患者并發(fā)血流感染（BSI）的臨床特點(diǎn)，分析其臨床特征、病原菌的分布及耐藥特征與患者預(yù)后情況，為臨床有效診治并改善臨床預(yù)后提供依據(jù)。方法 收集2012年1月至2014年12月住院診斷為肝硬化失代償期合并BSI患者的臨床資料，分析其誘發(fā)因素、臨床診斷和治療特點(diǎn)、病原菌分布及臨床預(yù)后等情況。結(jié)果 同期收治肝硬化失代償并行血培養(yǎng)患者1 071例，其中血培養(yǎng)陽(yáng)性患者154例，并發(fā)BSI率14.4%。共分離出155株病原菌，分別為革蘭陰性菌115株，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和氣單胞菌屬；革蘭陽(yáng)性菌40株主要為金黃色葡萄球菌、緩癥鏈球菌、表皮葡萄球菌。血培養(yǎng)陽(yáng)性患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109/L僅48例（31.2%），中性粒細(xì)胞分類大于0.75者133例（86.4%）；降鈣素原檢測(cè)大于0.5 ng/mL 74例（68.5%）；患者治愈好轉(zhuǎn)率為68.8%，死亡及自動(dòng)出院率為31.2%。并發(fā)BSI患者肝功能均為Child-Pugh C級(jí)，部分患者合并其他系統(tǒng)疾病或反復(fù)多次住院。結(jié)論 肝硬化失代償期患者并發(fā)BSI的比例高，預(yù)后差，病原菌以革蘭陰性菌為主。早期診斷并及時(shí)予以經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，待藥敏報(bào)告后，根據(jù)臨床治療反應(yīng)，必要時(shí)調(diào)整抗菌治療方案，可望改善預(yù)后。

關(guān)鍵詞：失代償性肝硬化； 血流感染； 病原菌

肝硬化患者肝功能?chē)?yán)重障礙、機(jī)體免疫功能低下、機(jī)體防御機(jī)制紊亂，易發(fā)生各種感染，感染率高達(dá)20%～60%［1］，其中血流感染（BSI）的發(fā)生率為3.5%～8.8%［2］。而一旦發(fā)生BSI，患者的病情可急劇加重，誘發(fā)肝性腦病、腎衰竭、感染性休克等并發(fā)癥而導(dǎo)致患者病死率增加。BSI是肝硬化并發(fā)各種感染中較危險(xiǎn)、預(yù)后較差的感染之一［3］，故早期診斷、早期治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。本文通過(guò)對(duì)肝硬化并發(fā)BSI患者的臨床表現(xiàn)及治療預(yù)后的分析為臨床診治提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析2012 年1 月—2014 年12 月在重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院感染病科住院、臨床疑診并發(fā)感染并有血培養(yǎng)的肝硬化失代償期患者的臨床資料、病原菌培養(yǎng)結(jié)果和治療轉(zhuǎn)歸等資料。

1.2方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［4］，BSI診斷標(biāo)準(zhǔn)則參照文獻(xiàn)［5］：①畏寒、發(fā)熱；②不明原因急性發(fā)熱，或局部病灶經(jīng)抗菌藥物治療無(wú)效；③中毒性休克；④外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高或明顯減少；⑤血或骨髓培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性。具備前4 項(xiàng)中的1 項(xiàng)加上第5 項(xiàng)即可確診。

1.2.2 標(biāo)本采集 在患者寒戰(zhàn)、高熱時(shí)或使用抗生素前采集雙份血標(biāo)本5～10 mL（分雙臂采集、2次采血間隔30 min），注入血培養(yǎng)專用瓶?jī)?nèi)，混勻后立即送檢。

1.2.3 細(xì)菌培養(yǎng)及分離 采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK 2-Compact全自動(dòng)微生物鑒定儀及藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏分析。全自動(dòng)血培養(yǎng)儀檢測(cè)5 d未報(bào)陽(yáng)性，轉(zhuǎn)種無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)者為陰性；全自動(dòng)血培養(yǎng)儀報(bào)警提示陽(yáng)性，及時(shí)轉(zhuǎn)種平皿上作細(xì)菌分離培養(yǎng)，再進(jìn)行藥敏鑒定。藥敏鑒定按照比色法原理計(jì)算出差異最小的MIC結(jié)果，并按照2012年CLSI-M100-S22藥敏標(biāo)準(zhǔn)提供的折點(diǎn)報(bào)告病原菌耐藥、中介、敏感結(jié)果。

1.2.4 治療方案 綜合患者的一般情況，在采集2次血培養(yǎng)標(biāo)本后經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，并予以對(duì)癥支持治療，隨后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素。用藥期間，每3～5 d復(fù)查降鈣素原、血常規(guī)等感染指標(biāo)，根據(jù)臨床療效和復(fù)查結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗菌方案。

1.2.5 觀察指標(biāo) ①血培養(yǎng)菌種及藥敏結(jié)果；②使用抗生素前后臨床癥狀及體征變化；③血常規(guī)、降鈣素原等感染指標(biāo)變化；④預(yù)后情況。

1.2.6 療效判斷 用抗菌藥物前后每天仔細(xì)詢問(wèn)病史，測(cè)量體溫，用藥前外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109/L，中性粒細(xì)胞比例大于0.75，或降鈣素原檢測(cè)值大于0.5 ng/mL。于用抗菌藥物治療的第3、7天復(fù)查血象及降鈣素原，于抗菌藥治療第10～14天復(fù)查血培養(yǎng)。臨床療效判定：①有效，在綜合治療基礎(chǔ)上，患者癥狀體征消失，復(fù)查血象及降鈣素原下降或恢復(fù)正常，同時(shí)復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)；②無(wú)效，在綜合治療基礎(chǔ)上，經(jīng)積極抗感染治療（包括使用碳青霉烯類、萬(wàn)古霉素、伏立康唑或卡泊芬凈等）3～5 d后，患者癥狀、體征無(wú)改善、甚至惡化?？咕Ч孩俨≡宄?，療程結(jié)束復(fù)查血培養(yǎng)陰性；②無(wú)效，療程結(jié)束復(fù)查血培養(yǎng)原病原菌未清除，或伴發(fā)新的病原菌感染。

2　結(jié)果

2.1 患者一般資料

同期收治的肝硬化失代償患者疑診伴有感染，并行血培養(yǎng)者共1 071例，血培養(yǎng)陽(yáng)性患者154例（154例患者均雙份血培養(yǎng)陽(yáng)性）。154例患者肝功能均為Child-Pugh C級(jí)。其中乙型肝炎相關(guān)性肝硬化110例，丙型肝炎相關(guān)性肝硬化11例，酒精性肝硬化22例，自身免疫性肝病肝硬化5例，隱源性肝硬化3例，乙型肝炎合并丙型肝炎性肝硬化3例。在154例患者中體溫在39℃及以上者89例，38～38.9℃ 51例，37.3～37.9℃ 2例，36～37.2℃12例。其中有94例伴有畏寒或寒戰(zhàn)，48例患者僅有發(fā)熱，余12例患者完全無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱表現(xiàn)。154例患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109/L 48例（31.2%），中性粒細(xì)胞比例大于0.75者133例（86.4%）；降鈣素原檢測(cè)大于0.5 ng/mL 74例，占68.5%（74/108），其中檢測(cè)值大于1 ng/mL以上者65例（60.2%）。

2.2 肝硬化合并感染發(fā)生相關(guān)因素及原發(fā)感染病灶

肝硬化并發(fā)BSI患者中每年平均住院次數(shù)在2次及以上的有104例，有25例同時(shí)患有糖尿病。BSI發(fā)生前3例患者有反復(fù)靜脈藥癮史，59例接受侵襲性操作，其中超選擇性肝動(dòng)脈栓塞術(shù)8例，胸腹腔穿刺術(shù)40例，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）及深靜脈置管各2例，人工血漿置換4例，肝動(dòng)脈造影1例，全血灌流及膽紅素吸附1例，外科膽道開(kāi)腹手術(shù)1例。154例患者中58例有原發(fā)感染灶，其中腸道感染7例，呼吸道感染29例，皮膚軟組織感染11例，尿路感染7例，骨關(guān)節(jié)感染1例，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎3例（腹水培養(yǎng)陽(yáng)性），尚有96例原發(fā)病灶不明，其中58例有不同程度的腹脹、腹痛、肛門(mén)墜脹、里急后重癥狀或腹部張力高、腹部輕壓痛和反跳痛的體征。

2.3細(xì)菌學(xué)資料

在154例肝硬化合并BSI的患者中共分離出155株病原菌，主要包括革蘭陰性菌115株（74.2%），革蘭陽(yáng)性菌40株（25.8%），未分離出真菌。病原菌分布見(jiàn)表1。其中常見(jiàn)革蘭陰性菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、氣單胞菌屬，其對(duì)常用抗菌藥物耐藥率見(jiàn)表2；較多見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌依次為金黃色葡萄球菌、緩癥鏈球菌、表皮葡萄球菌，其對(duì)常用抗菌藥物耐藥率見(jiàn)表3。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

在154例患者中16例（10.4%）使用含酶抑制劑的β內(nèi)酰胺類抗生素有效，29例（18.8%）因治療效果欠佳，由其他抗菌藥物（包括第一、二、三代頭孢菌素，含酶抑制劑的β內(nèi)酰胺類抗生素，左氧氟沙星，莫西沙星）改為用碳青霉烯類。87例（56.5%）開(kāi)始即用碳青霉烯類抗生素治療。154例患者中106例（68.8%）感染有所控制，病情好轉(zhuǎn)出院，即患者畏寒、發(fā)熱癥狀消失，精神、食欲好轉(zhuǎn)，腹水消退，肝功能好轉(zhuǎn)，血象、降鈣素原恢復(fù)正常，復(fù)查血培養(yǎng)陰性。死亡患者為17例，病死率11.0%，主要死亡原因?yàn)楦腥拘孕菘?、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血，其中因2種及以上并發(fā)癥死亡的人數(shù)達(dá)14例。因病情惡化自動(dòng)出院31例，占20.1%，后兩者共占31.1%。死亡及自動(dòng)出院患者未復(fù)查血培養(yǎng)。治療有效的患者2～3 d體溫高峰明顯下降或體溫恢復(fù)正常，5～7 d這些患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查血象及降鈣素原明顯下降，肝功能也有所好轉(zhuǎn)。

表1　肝硬化血流感染患者血培養(yǎng)陽(yáng)性細(xì)菌種類及構(gòu)成比Table 1 Species and proportion of bacterial strains isolated from blood in cirrhotic patients with bacteremia

表2　血培養(yǎng)常見(jiàn)革蘭陰性菌對(duì)抗菌藥物耐藥率Table 2 Resistance rate of common gram-negative isolates from blood culture to antimicrobial agent

表3　血培養(yǎng)常見(jiàn)革蘭陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥耐藥情況Table 3 Strains of common gram-positive cocci isolated from blood culture resistant to antimicrobial agent

3　討論

肝硬化患者由于易發(fā)生腸道菌群移位及單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的功能障礙［6-7］，從而易并發(fā)各種細(xì)菌感染，有文獻(xiàn)報(bào)道稱，25%～35%肝硬化患者在入院時(shí)或住院期間并發(fā)感染，比普通人群高4～5倍［8-10］；而肝硬化失代償期患者并發(fā)細(xì)菌感染后病死率增加了3.75倍，1個(gè)月內(nèi)病死率達(dá)30%［11-12］。而隨著肝功能減退及門(mén)靜脈高壓的不斷進(jìn)展，發(fā)生BSI和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等感染的概率亦逐漸增大［13］，其生活質(zhì)量明顯降低、住院次數(shù)增加、醫(yī)療費(fèi)用增高［8］。尤其當(dāng)并發(fā)BSI時(shí)，其預(yù)后極差，病死率明顯增加［14］。因此，早期明確診斷，及時(shí)使用有效抗生素控制感染在臨床上極為關(guān)鍵。本研究中，雖然早期應(yīng)用了抗生素，患者病情惡化及病死率仍然高達(dá)31.1%，除了基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重外，可能早期診斷和治療更為重要。

血液細(xì)菌培養(yǎng)作為診斷BSI的首要診斷手段，是BSI最直接的檢測(cè)方法，可提供感染菌種及藥敏結(jié)果［15］，從而為臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案提供理論依據(jù)。本研究中，肝硬化失代償期同時(shí)行血培養(yǎng)陽(yáng)性患者共154例，其中部分患者無(wú)明顯中毒癥狀，BSI癥狀體征不夠典型，因此臨床醫(yī)師懷疑有感染時(shí)應(yīng)該盡早行血培養(yǎng)，獲得病原學(xué)結(jié)果，減少誤診率。BSI一般有原發(fā)病灶，本組患者中有59例患者在發(fā)生BSI前接受過(guò)侵襲性操作，67.5%患者每年平均住院次數(shù)在2次及以上。因此嚴(yán)格無(wú)菌操作、減少不必要的侵襲性操作、盡量降低住院次數(shù)是減少BSI發(fā)生的重要措施之一。而本研究中尚有96例患者原發(fā)感染灶不明，其中58例患者有不同程度的腹脹、腹痛、肛門(mén)墜脹、里急后重或腹部張力高、腹部壓痛和反跳痛的表現(xiàn)，但這些患者腹水培養(yǎng)均為陰性，達(dá)不到自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而這類患者臨床上需高度懷疑這一診斷，因晚期肝病伴發(fā)細(xì)菌性腹膜炎時(shí)癥狀體征不夠典型，腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率極低［16］，故在原發(fā)感染病灶中可能還有58例為腹腔感染。因此對(duì)于肝硬化失代償期患者，應(yīng)盡可能作相應(yīng)體液的培養(yǎng)以便早期發(fā)現(xiàn)病原菌，及時(shí)有效地使用抗生素治療，從而提高療效，改善預(yù)后。

另外，本研究顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)百分比大于0.75的患者達(dá)86.4%，血清降鈣素原升高的患者達(dá)68.5%。因此，外周血象及降鈣素原檢測(cè)值的升高如無(wú)其他明確感染的情況，應(yīng)警惕BSI的可能而及時(shí)作血培養(yǎng)［17-18］。

從血培養(yǎng)病原菌學(xué)結(jié)果方面看，肝硬化合并BSI主要病原菌為革蘭陰性菌（74.2%），且以大腸埃希菌為主，其次為肺炎克雷伯菌。其他病原菌如氣單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門(mén)菌、霍亂弧菌等比例很低，因此腸道病原菌感染為肝硬化BSI的主要病原菌。藥敏結(jié)果顯示，對(duì)革蘭陰性菌總體抗菌活性較好的藥物有亞胺培南、哌拉西林-舒巴坦、頭孢吡肟、阿米卡星；而氨芐西林、頭孢唑林、左氧氟沙星則抗菌活性較差。由于細(xì)菌培養(yǎng)需一定的時(shí)間，而肝硬化失代償期患者基礎(chǔ)疾病重，有時(shí)伴有多種并發(fā)癥，早期進(jìn)行有效的抗感染治療，對(duì)于改善病情非常重要。因此，對(duì)于這類患者在作相應(yīng)的培養(yǎng)后，根據(jù)患者的綜合情況可首先使用碳青霉烯類抗生素或含酶抑制劑的β內(nèi)酰胺類、第四代頭孢菌素等抗感染治療，從而盡早控制患者的病情。隨后可根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果再作調(diào)整，作序貫降階梯治療。本研究數(shù)據(jù)顯示肺炎克雷伯菌的耐藥率明顯低于國(guó)內(nèi)其他研究［19］，我們認(rèn)為主要原因是由于我科大部分危重患者來(lái)自于偏遠(yuǎn)農(nóng)村，平時(shí)甚少使用抗生素；亦可能與我院醫(yī)師用藥習(xí)慣的不同有關(guān)；另外文獻(xiàn)中顯示耐藥肺炎克雷伯菌株來(lái)源主要為重癥監(jiān)護(hù)室及呼吸道標(biāo)本，而本研究中肺炎克雷伯菌全部來(lái)自感染科的血液標(biāo)本，這也是本研究數(shù)據(jù)與國(guó)內(nèi)其他研究［19］不同的另一主要原因。

綜上，肝硬化失代償期患者并發(fā)BSI比例高，但其臨床癥狀體征不典型，且血培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)，而中性粒細(xì)胞百分比及降鈣素原的參考價(jià)值較高、檢測(cè)迅速，有利于指導(dǎo)臨床早期選用抗生素，改善預(yù)后。同時(shí)肝硬化失代償期患者BSI病原菌種類多樣化、臨床表現(xiàn)不一，因此臨床醫(yī)師在臨床工作中需警惕易感因素、嚴(yán)格無(wú)菌操作，早期診斷、及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化及合理選用敏感抗生素，從而提高患者的生存率。

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中圖分類號(hào)：R515.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-7708（2016）03-0262-05

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.005

收稿日期：2015-07-15 修回日期：2015-11-11

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81171563、31000397）。

作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院感染病科，重慶市肝病治療研究中心，重慶 400010。

作者簡(jiǎn)介：梁麗芬（1989—），女，碩士，主要從事感染病學(xué)診治研究。

通信作者：周智，E-mail：zhouzhi2300@126.com。

Clinical analysis of 154 blood stream infection patients with decompensated liver cirrhosis

LIANG Lifen， ZHOU Zhaogang， LEI Yu， ZHONG Shan， LING Ning， ZHOU Zhi， REN Hong. （Department of
Infectious Diseases， the Second Affliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）

Abstract:Objective The clinical features， bacteria distribution and antibiotic resistance profle of blood stream infection（BSI）were investigated in the patients with decompensated liver cirrhosis for better management of such infections. Methods The clinical data of BSI were collected in the patients with decompensated liver cirrhosis between January， 2012 and December， 2014，and reviewed retrospectively in terms of risk factors， diagnosis and treatment， pathogen distribution and prognosis. Results Of the 1 071 patients with decompensated liver cirrhosis and suspected bacterial infection， 154 （14.4%） were diagnosed as BSI evidenced by blood culture. Of these patients， the leukocyte count in the peripheral blood was higher than 10×109/L in only 48 （31.2%） patients；neutrophil proportion ＞0.75 in 133 patients （86.4%）； serum procalcitonin level ＞0.5 ng/mL in 74 patients （68.5%）. A total of 155 bacterial strains were isolated， including 115 strains of gram-negative bacilli and 40 strains of gram-positive cocci. Most patients （68.8%） recovered and 31.2% died or discharged from hospital voluntarily. All these BSI patients had Child-Pugh grade C liver function. Some patients also had other serious systemic diseases or repeated hospitalization. Conclusion The prevalence of BSI is high in the decompensated liver cirrhosis patients with poor prognosis. Gram-negative bacilli are the major pathogens of such septicemia. Early diagnosis and proper use of antibiotics based on antimicrobial susceptibility testing are important to improve patient outcome.

Key words:decompensated liver cirrhosis； blood stream infection； pathogen