牟建立

肺結(jié)核合并糖尿病患者抗癆藥物耐藥影響因素的COX模型分析

牟建立

肺結(jié)核??；2型糖尿?。荒退幮?；危險(xiǎn)因素；COX模型分析

我國肺結(jié)核發(fā)病率呈升高趨勢，國家衛(wèi)生計(jì)生委將肺結(jié)核防控作為基本公共衛(wèi)生服務(wù)重要內(nèi)容之一[1]。近年臨床發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者罹患肺結(jié)核，抗癆治療效果較差，肺結(jié)核耐藥情況較為嚴(yán)重，研究認(rèn)為這與糖尿病患者抵抗力減低，細(xì)胞免疫受到抑制有關(guān)[2]。因此，對(duì)糖尿病患者合并肺結(jié)核后抗癆藥物耐藥的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行深入研究，能有助于及早干預(yù)，顯著減少肺結(jié)核耐藥性的產(chǎn)生[3]。本研究通過分析糖尿病合并肺結(jié)核患者的臨床資料，探討抗癆藥物耐藥的危險(xiǎn)因素，為臨床防治肺結(jié)核耐藥性產(chǎn)生提供臨床循證依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料2013年1月—2015年12月在我院確診糖尿病合并肺結(jié)核患者164例，男94例，女70例，平均年齡（46.2±6.9）歲，患者均書面簽訂知情同意書。兩組患者均接受規(guī)范化抗癆藥物治療，即予以早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的抗癆治療。依據(jù)接受抗癆治療1個(gè)月以上是否產(chǎn)生對(duì)一種或以上抗癆藥物耐藥分為兩組[4]。兩組患者在年齡、性別、既往內(nèi)科病史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般情況比較[例（%）]

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)（1）本研究中肺結(jié)核診斷依據(jù)2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]；（2）住院期間痰培養(yǎng)試驗(yàn)陽性；（3）2型糖尿病診斷按2010年中國糖尿病防治指南[6]；（4）糖尿病病史超過1年且罹患糖尿病時(shí)間早于肺結(jié)核至少1年以上；（5）均按要求進(jìn)行隨訪3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）罹患嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；（2）診斷明確為1型糖尿病、或合并有高滲性昏迷及糖尿病酮癥酸中毒等并發(fā)癥；（3）近1個(gè)月內(nèi)罹患急慢性感染疾病者；（4）對(duì)治療過程中某一種或幾種抗癆治療藥物過敏。

2 研究方法

2.1 調(diào)查內(nèi)容包括四個(gè)方面（1）生活習(xí)慣方面，主要包括：年齡、生活環(huán)境、收入水平、吸煙情況、飲酒情況、飲食狀況、體育鍛煉等；（2）基礎(chǔ)體格檢查方面，主要包括：身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓、血脂等；（3）糖尿病檢查方面，主要包括：糖尿病病史、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、糖尿病并發(fā)癥等；（4）結(jié)核病檢查方面，主要包括：結(jié)核病病程、接觸史、粉塵接觸史、治療依從性、藥物種類等。

其中本研究以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）作為判斷胰島素抵抗程度的檢測指標(biāo)。根據(jù)HOMA穩(wěn)態(tài)模型作為診斷胰島素抵抗的標(biāo)準(zhǔn)，具體為HOMA-IR指數(shù)=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[7]。

2.2 藥物耐藥性試驗(yàn)兩組患者均在隨訪3個(gè)月后收集清晨第一口痰液，約3～5mL送檢，并接種改良Roch培養(yǎng)基，結(jié)核菌培養(yǎng)具體方法及程序依據(jù)中國防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專業(yè)委員會(huì)《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[8]的要求進(jìn)行，對(duì)培養(yǎng)陽性的結(jié)核菌株進(jìn)行菌型鑒定，對(duì)所分離的菌株進(jìn)行4種抗癆藥物（H、R、E、Z）的藥物耐藥性試驗(yàn)。本研究的質(zhì)量控制均以結(jié)核桿菌HRV37藥物敏感株為對(duì)照。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示，兩組間的各項(xiàng)臨床因素比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組間的各項(xiàng)基線臨床指標(biāo)比較采用χ2檢驗(yàn)。將10個(gè)存在差異的臨床影響因素進(jìn)行編碼，將全部資料輸入計(jì)算機(jī)。先將入選因素進(jìn)行單因素分析，提取單因素檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析。設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)比較

3 結(jié)果

3.1 兩組患者臨床指標(biāo)比較與敏感組相比，耐藥組患者的惡劣生活環(huán)境、吸煙、服藥不規(guī)范、治療中斷、長肺結(jié)核病程、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）值、體質(zhì)指數(shù)（BMI）值、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等影響因素存在差異（P均＜0.05），見表2。

3.2 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發(fā)生的單因素分析單因素方差分析顯示惡劣生活環(huán)境、吸煙、服藥不規(guī)范、治療中斷、長肺結(jié)核病程、HbA1c值、胰島素抵抗（HOMA-IR）與抗癆藥物耐藥性發(fā)生相關(guān)（P均＜0.05），而空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、BMI值與抗癆藥物耐藥性發(fā)生不存在相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

表3 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發(fā)生的單因素分析

3.3 COX模型多因素分析經(jīng)過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型檢測，服藥不規(guī)范、治療中斷、HbA1c值及胰島素抵抗（HOMA-IR）是抗癆藥物耐藥性發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表4 影響糖尿病患者抗癆治療耐藥性發(fā)生的COX模型多因素分析

4 討論

我國近年來慢性非傳染性疾病（包括糖尿病、高血壓等）與肺結(jié)核傳染性疾病均出現(xiàn)發(fā)病率逐年增高的趨勢，稱之為“同潮現(xiàn)象”，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，受到越來越多的關(guān)注[1]。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者是肺結(jié)核的高危人群，合并罹患肺結(jié)核與2型糖尿病的患者在臨床已較為常見，糖尿病人群肺結(jié)核發(fā)生率是血糖正常人群的2～4倍[9]。目前肺結(jié)核治療的難點(diǎn)在于耐藥性越來越多見，臨床發(fā)現(xiàn)此類患者抗癆治療效果較血糖正常人群相比更差[10]。而且臨床培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌多為耐藥結(jié)核，尤其是多耐藥結(jié)核及泛耐藥結(jié)核比例顯著較高[11]。研究[3,12]顯示，糖尿病患者抵抗力較低，特別是細(xì)胞免疫活性低下，機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌較為敏感，且殺滅糖尿病患者體內(nèi)結(jié)核桿菌所需要抗癆藥物血藥濃度更高，這可能是導(dǎo)致結(jié)核桿菌耐藥的原因之一。由于目前對(duì)于肺結(jié)核合并2型糖尿病患者抗癆治療耐藥性的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，因此，臨床干預(yù)原則是尋找影響因素，及早采取相應(yīng)的預(yù)防措施，這也是肺結(jié)核一級(jí)預(yù)防的要求所在[13]。但是目前臨床研究對(duì)于肺結(jié)核合并2型糖尿病人群誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)因素分析尚不多見，因此，本研究通過分析本院住院肺結(jié)核患者的臨床資料對(duì)此進(jìn)行探討。

在隨訪3個(gè)月后，收集痰液分析結(jié)核桿菌的耐藥性，并根據(jù)結(jié)果分組，結(jié)果顯示，耐藥組患者的惡劣生活環(huán)境、吸煙、服藥不規(guī)范、治療中斷、長肺結(jié)核病程、FBS、PBS、HbA1c值、BMI值、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)顯著高于敏感組，顯示這些指標(biāo)可能與發(fā)生耐藥性有相關(guān)性。單因素方差分析顯示，惡劣生活環(huán)境、吸煙、服藥不規(guī)范、治療中斷、長肺結(jié)核病程、HbA1c值、胰島素抵抗與抗癆藥物耐藥性發(fā)生相關(guān)。進(jìn)一步COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型檢測，僅服藥不規(guī)范、治療中斷、HbA1c值及胰島素抵抗是抗癆藥物耐藥性發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

本研究證實(shí)，服藥不規(guī)范及治療中斷是肺結(jié)核耐藥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，這與既往國內(nèi)外臨床試驗(yàn)的結(jié)果相一致，也表明防止結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性的根本措施是全程、規(guī)則的抗癆藥物治療，治療的不規(guī)范極易誘發(fā)結(jié)核桿菌耐藥。HbA1c值反映患者較長時(shí)間對(duì)血糖的控制程度，若HbA1c值高則表明近期血糖控制較差。病理生理研究已經(jīng)證實(shí)，HbA1c值濃度過高肺部組織會(huì)出現(xiàn)低氧血癥，局部缺血缺氧，有利于結(jié)核桿菌生存[14]。而胰島素抵抗指數(shù)是反映機(jī)體組織胰島素抵抗程度的敏感指標(biāo)。機(jī)體血糖控制不佳，也即組織存在胰島素抵抗，肺部組織葡萄糖濃度過高，無氧代謝增強(qiáng)導(dǎo)致乳酸及酮體蓄積，使得肺部組織局部維系酸性環(huán)境，適宜結(jié)核桿菌生長[15]。因此保證血糖控制達(dá)標(biāo)，減輕胰島素抵抗程度是保證患者減少耐藥性產(chǎn)生的重要因素。

綜上所述，治療不規(guī)范、服藥依從性差以及血糖控制不佳、胰島素抵抗顯著是產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)因素，臨床上必須對(duì)具有這些危險(xiǎn)因素的肺結(jié)核合并2型糖尿病人群引起高度重視，及早干預(yù)進(jìn)行預(yù)防。由于本臨床研究是單中心、樣本量較小，因而需要多中心、大樣本的臨床研究以及薈萃分析來驗(yàn)證。

［1］Mi F，Jiang G，Du J，et al.Is resistance to anti-tuberculosis drugs associated with type 2 diabetes mellitus?A register review inBeijing，China［J］.GlobHealthAction，2014，7（1）：24022.

［2］Magee MJ，Kempker RR，Kipiani M，et al.Diabetes mellitus，smoking status，and rate of sputum culture conversion in patients with multidrug-resistanttuberculosis：a cohort study from thecountryofGeorgia［J］.PLoSOne，2014，9（4）：e94890.

［3］Chang JT，Dou HY，Yen CL，et al.Effect of type 2 diabetes mellitus on the clinical severity and treatment outcome in patients with pulmonary tuberculosis：a potential role in the emergence of multidrug-resistance［J］.J Formos Med Assoc，2011，110（6）：372-381.

［4］中華人民共和國衛(wèi)生部.WS288-2008肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)［S］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：13-16.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南（2001年訂）［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2002，8（4）：225-229.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中華糖尿病雜志，2014，6（7）：447-498.

［7］Adepoyibi T，Weigl B，Greb H，et al.New screening technologies for type 2 diabetes mellitus appropriate for use in tuberculosis patients［J］.Public Health Action，2013，3（Suppl 1）：S10-S7.

［8］中國防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專業(yè)委員會(huì).結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程［M］.北京：中國教育文化出版社，2006：30-96.

［9］Choi H，Lee M，Chen RY，et al.Predictors of pulmonary tuberculosis treatment outcomes in South Korea：a prospective cohort study，2005-2012［J］.BMC Infect Dis，2014，14（2）：360.

［10］Carvalho AC，Migliori GB，Cirillo DM.Tuberculosis in Europe：a problem of drug resistance or much more［J］.Expert Rev Respir Med，2010，4（2）：189-200.

［11］Zhang Q，Xiao H，Sugawara I.Tuberculosis complicated by diabetes mellitus at shanghai pulmonary hospital，china［J］.Jpn JInfectDis，2009，62（5）：390-391.

［12］Prezzemolo T，Guggino G，La Manna MP，et al.Functional Signatures of Human CD4 and CD8 T Cell Responses to Mycobacterium tuberculosis［J］.Front Immunol，2014，5：180.

［13］Gómez-Gómez A，Maga～n a-Aquino M，López-Meza S，et al.Diabetes and Other Risk Factors for Multi-drug Resistant Tuberculosis in a Mexican Population with PulmonaryTuberculosis：CaseControlStudy［J］.ArchMed Res，2015，46（2）：142-148.

［14］Wang J，Shen H.Review of cigarette smoking and tuberculosis in China：intervention is needed for smoking cessation among tuberculosis patients［J］.BMC Public Health，2009，9（18）：292-295.

［15］Magee MJ，Kempker RR，Kipiani M，et al.Diabetes mellitus is associated with cavities，smear grade，and multidrugresistant tuberculosis in Georgia［J］.Int J Tuberc Lung Dis，2015，19（6）：685-692.

（收稿：2016-04-09修回：2016-06-13）

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