林小葉　刁鴻英　郭子源　康治臣

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林　長春　130041)

?

新活素治療充血性心力衰竭患者的療效

林小葉刁鴻英郭子源康治臣

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林長春130041)

〔摘要〕目的探討凍干重組人腦利鈉肽(新活素)治療充血性心力衰竭患者的臨床療效。方法該院2014年1月至2015年6月共計(jì)204例心功能分級Ⅲ～Ⅳ級(紐約心功能分級)的患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=102)和對照組(n=102)，兩組均根據(jù)心力衰竭指南給予標(biāo)準(zhǔn)化治療(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、洋地黃、硝酸酯類)，實(shí)驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上加用新活素，觀察兩組在治療后癥狀的改變和療效，全部患者隨訪6個月，統(tǒng)計(jì)患者因心力衰竭發(fā)作的再住院率及死亡率。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組總有效77例，有效率75.5%；對照組總有效56例，有效率54.9%；實(shí)驗(yàn)組患者治療后舒張末期內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)和人腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平均有顯著改善(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組因心力衰竭再次入院15例，對照組32例(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組因心力衰竭原因死亡10例、對照組14例(P<0.05)。結(jié)論新活素可顯著改善充血性心力衰竭患者的癥狀，降低因心力衰竭加重的再住院率及死亡率。

〔關(guān)鍵詞〕新活素；心力衰竭

新活素是凍干的重組人腦利鈉肽(BNP)，是一種人工合成的內(nèi)源性激素。BNP原本為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽，發(fā)生心力衰竭后，心室肌大量產(chǎn)生的一種代償物質(zhì)，兼具擴(kuò)血管、利尿的作用。新活素為一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性BNP有相同的氨基酸序列，當(dāng)與特異性的利鈉肽受體結(jié)合后，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張。作為第二信使，cGMP能降低心臟的前后負(fù)荷，并能夠迅速減輕心力衰竭患者的呼吸困難程度和全身癥狀。同時，BNP可以大幅度改善充血性心力衰竭血流動力學(xué)障礙〔1,2〕,成為近年來充血性心力衰竭的研究熱點(diǎn)，而我國目前對于新活素的研究尚較少。本文擬探討新活素治療充血性心力衰竭的療效。

1資料與方法

1.1一般資料本院2014年1月至2015年6月連續(xù)就診確診為充血性心力衰竭的患者204例，納入心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級患者，均有呼吸困難、不能平臥等癥狀，其中男102例，女102例，年齡61～75歲，其中冠心病合并心力衰竭105例，擴(kuò)張型心肌病60例，高血壓性心臟病30例，風(fēng)濕性心臟病9例。隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組使用新活素治療102例，對照組102例。兩組患者的年齡、性別、身高、體重指數(shù)(BMI)、平均動脈壓、高血壓患病率、房顫患病率、糖尿病發(fā)病率、目前服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的情況以及服用β受體阻滯劑情況均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

1.2治療方法兩組均使用常規(guī)治療心力衰竭方案(洋地黃類強(qiáng)心劑、利尿劑、擴(kuò)血管)，其中實(shí)驗(yàn)組加用新活素，首劑負(fù)荷劑量1.5 μg/kg，靜脈推注后持續(xù)0.075 μg·kg-1·min-1連續(xù)微量泵靜脈推注24 h。兩組治療7 d后觀察療效，并進(jìn)行腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平的測量和心臟彩超的復(fù)查。

表1　兩組基線資料對比〔n(%)，n=102〕

1.3觀察項(xiàng)目觀察患者的臨床癥狀、體格征象及心功能的變化；同時密切監(jiān)測藥物副作用：用藥前后查血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)。

1.4療效判定根據(jù)患者的心功能改善情況進(jìn)行療效判斷，顯效：心功能明顯改善，呼吸困難明顯減輕，雙肺濕啰音消失，心率正常，尿量增多，浮腫消失；有效：心功能改善輕度，呼吸困難減輕，雙肺濕啰音范圍縮小但仍存在，心率超過正常值20次/min之內(nèi)，尿量增多，浮腫減輕；無效：心功能無明顯改善。顯效+有效=總有效。

1.5治療后隨訪全部患者通過門診及電話隨訪6個月，統(tǒng)計(jì)患者因心力衰竭發(fā)作的再住院率和死亡率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用t檢驗(yàn)和方差分析。

2結(jié)果

2.1兩組治療1 w后指標(biāo)變化實(shí)驗(yàn)組總有效率(75.5%，顯效23例，有效54例，無效25例)顯著高于對照組(54.9%，顯效18例，有效38例，無效46例)。

2.2兩組治療前后心臟指標(biāo)變化比較治療后實(shí)驗(yàn)組舒張末期內(nèi)徑、射血分?jǐn)?shù)和NT-proBNP水平顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3不良反應(yīng)和預(yù)后實(shí)驗(yàn)組中僅1例出現(xiàn)血壓下降，調(diào)整用藥速度癥狀消失，繼續(xù)使用。兩組均未出現(xiàn)血、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖異常等不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組因心力衰竭再次入院15例，對照組32例(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組因心力衰竭原因死亡10例、對照組14例(P<0.05)。

表2　兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

與對照組比較:1)P<0.05

3討論

充血性心力衰竭是心血管內(nèi)科的危重癥,病死率較高。臨床上治療心力衰竭一般使用強(qiáng)心、利尿或是擴(kuò)張血管的藥物,但是對于部分患者療效有限。新活素是一種通過重組DNA技術(shù)合成的、分子量為3 464 D的重組BNP，由于與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性多肽有相同的由32個氨基酸組成的序列，因此有相同的作用機(jī)制，其作用機(jī)制為：(1)與血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶受體耦聯(lián)，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的濃度增加同時擴(kuò)張平滑肌，cGMP以第二信使的方式參加動脈靜脈擴(kuò)張。(2)新活素能夠拮抗心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，抑制腎小球的入球小動脈和近曲小管對鈉的重吸收，收縮出球小動脈而提高腎小球?yàn)V過濾，減少集合管鈉的重吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)排鈉，同時抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的功能，產(chǎn)生明顯的利尿功能，減輕了心室前后負(fù)荷。(3)新活素還能降低腦干交感神經(jīng)興奮性，減少下丘腦血管加壓素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌；抑制中樞性攝鹽欲，從而降低循環(huán)血量。此外，還可以拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活產(chǎn)生的心臟毒性，無正性肌力和正性心率作用，不增加心臟耗氧，不導(dǎo)致心律失常，有較好的生物利用度，阻止心肌增生肥厚和間質(zhì)纖維化,可以有效改善慢性心力衰竭患者的血流動力學(xué)障礙〔3〕。在既往的研究中已被證實(shí)相比多巴胺更加有效〔1〕。在小鼠心梗的動物模型中也發(fā)現(xiàn)新活素能夠降低心肌纖維化，其途徑可能是通過TGF-beta1 和CTGF濃度的改變來調(diào)節(jié)Ⅰ和Ⅲ型膠原沉積而實(shí)現(xiàn)。而且近期的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)新活素還能夠抑制氧化低密度脂蛋白對巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，體現(xiàn)出新活素未來的更多抗冠心病的作用〔4〕。目前新活素通常按負(fù)荷劑量靜脈推注使用，隨后按維持劑量進(jìn)行靜脈滴注。通常以1.5 μg /kg靜脈沖擊后，以0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度連續(xù)靜脈滴注，其負(fù)荷劑量范圍為1.5～2 μg/kg，維持劑量速率：0.007 5～0.01 μg·kg-1·min-1。調(diào)整增加滴注給藥速率需謹(jǐn)慎。使用期間應(yīng)該密切監(jiān)視血壓的變化。一旦在治療期間出現(xiàn)低血壓癥狀，應(yīng)該立即降低劑量或停止給藥，并開始其他升高血壓的措施(如輸液、改變體位等)。新活素導(dǎo)致的低血壓作用的持續(xù)時間可能較長(平均2.2 h)。新活素有可能降低患者血壓，在國外進(jìn)行的VMAC試驗(yàn)和在國內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用新活素治療均有低血壓的發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時，重組BNP治療組癥狀性低血壓的持續(xù)時間(平均2.2 h)比硝酸甘油治療組更長(平均0.7 h)〔5〕。因此，在采用重組BNP治療時，應(yīng)該密切監(jiān)視血壓。當(dāng)?shù)脱獕喊l(fā)生時，應(yīng)該降低給藥劑量或停止給藥。基線期血壓<100 mmHg的患者出現(xiàn)低血壓的發(fā)生率更高，因此，在這類患者中采用重組BNP治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎。當(dāng)重組BNP與其他可能造成低血壓的藥物合用時，低血壓的發(fā)生率可能增加。

由于新活素起效時間短,在給藥2～15 min即可起效，因此對于危重患者的搶救非常有效，而且臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其安全性也很高〔6〕。肝腎功能不全的患者使用新活素治療對肝腎功能沒有明顯影響,且使用該藥物治療之后,患者再次住院率、早期和遠(yuǎn)期病死率降低。此外，新活素對于PCI術(shù)中對比劑使用后腎病的發(fā)生具有一定的預(yù)防作用〔7〕。

4參考文獻(xiàn)

1Lv MY,Deng SL,Long XF.rhBNP therapy can improve clinical outcomes and reduce in-hospital mortality compared to dobutamine in heart failure patients:a meta-analysis〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2016;81(1):175-85.

2Pan HY,Zhu JH,Gu Y,etal.Comparative effects of recombinant human brain natriuretic peptide and dobutamine on acute decompensated heart failure patients with different blood BNP levels〔J〕.BMC Card Dis,2014;14:31.

3Chang C,Yang H,Xin SL,etal.The inhibition of oxidised low-density lipoprotein-induced apoptosis of macrophages by recombinant human brain natriuretic peptide and the underlying mechanism〔J〕.Cardiology,2015;132(3):137-46.

4Xing K,Fu X,Wang Y,etal.Effect of rhBNP on renal function in STEMI-HF patients with mild renal insufficiency undergoing primary PCI〔J〕.Heart Vessels,2015〔Epub ahead of print〕.

5Zhu XQ,Hong HS,Lin XH,etal.Changes in cardiac aldosterone and its synthase in rats with chronic heart failure:an intervention study of long-term treatment with recombinant human brain natriuretic peptide〔J〕.Braz J Med Biol Res,2014;47(8):646-54.

6重組人腦利鈉肽多中心研究大力作組.重組人腦利鈉肽治療心力衰竭安全性和療效的開放性隨機(jī)對照多中心臨床研究〔J〕.中華心血管病雜志,2011;39(4):305-8.

7Sun C,Zhi J,Bai X,etal.Comparison of the efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide with saline hydration in preventing contrast-induced nephropathy in patients undergoing coronary angiography with or without concomitant percutaneous coronary intervention〔J〕.Int J Clin Exp Med,2015;8(8):14166-72.

〔2015-11-22修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

基金項(xiàng)目：吉林省衛(wèi)生廳科研計(jì)劃(2013Z097)

通訊作者：刁鴻英(1970-)，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病診斷及治療研究。

〔中圖分類號〕R54

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2890-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.029

第一作者：林小葉(1991-)，女，在讀碩士，主要從事心血管疾病診斷及治療研究。