白　霜　劉　宇(通訊作者)　黃　鑫　彭麗丹

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

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他汀類藥物與帕金森病關(guān)系的Meta分析

白霜?jiǎng)⒂?通訊作者)黃鑫彭麗丹

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【摘要】目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物應(yīng)用與帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Pubmed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，并輔以人工檢索，查找他汀與帕金森病相關(guān)性的病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究。評(píng)價(jià)納入研究方法學(xué)質(zhì)量后，采用Stata14.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入11項(xiàng)研究，其中帕金森病患者2 101例。Meta分析結(jié)果顯示他汀組帕金森病發(fā)病率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.81，95%CI:0.71～0.92，P=0.002)。結(jié)論他汀類藥物應(yīng)用可降低帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但上述結(jié)論需更多高水平隊(duì)列研究及隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】他汀類藥物；帕金森?。籑eta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

帕金森病(Parkinson's disease)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的第2大神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要特征。目前帕金森病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)認(rèn)為其可能是在環(huán)境因素及自身遺傳因素的共同作用下，通過氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、蛋白酶體功能紊亂等機(jī)制導(dǎo)致黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失及黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路功能障礙，繼而出現(xiàn)上述典型癥狀[1]。

他汀類藥物作為一線降脂藥廣泛用于預(yù)防及治療心腦血管疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等多效性作用，進(jìn)而可能對(duì)中樞非腦血管疾病具有治療作用[2]。

近十年來，雖有不少研究探討他汀類藥物與帕金森病發(fā)病的相關(guān)性[3-14]，但尚未得出一致結(jié)論。鑒于此，本研究全面收集國(guó)內(nèi)、外現(xiàn)有的觀察性研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)他汀類藥物預(yù)防帕金森病的有效性。

1資料與方法

1．1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，起止時(shí)間均為建庫至2015-06-30。以“他汀”、“HMG-CoA還原酶抑制劑”、“帕金森病”為中文檢索詞，以“statin”、“HMG-CoA reductase inhibitor”、“Parkinson's disease”、“Parkinson disease”為英文檢索詞，檢索中、英文文獻(xiàn)。同時(shí)，人工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以減少漏檢。

1．2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于他汀與帕金森病關(guān)系的病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究；(2)以人為研究對(duì)象；(3)明確的他汀類藥物應(yīng)用史；(4)明確的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)剔除綜述、病例報(bào)告、評(píng)論、動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及內(nèi)容無關(guān)文獻(xiàn)；(2)對(duì)于報(bào)道相同研究人群的不同研究，僅納入最近期的研究，其他予以排除。

1．3資料提取2名作者獨(dú)立提取資料，如遇意見不一，則引入第3名作者共同討論解決。資料提取內(nèi)容包括：第1作者、發(fā)表時(shí)間、研究起至?xí)r間、研究所在國(guó)家、設(shè)計(jì)類型(病例對(duì)照或隊(duì)列研究)、納入例數(shù)及發(fā)病例數(shù)、他汀類藥物使用情況、帕金森病診斷方法、效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間。

1．4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)2名作者獨(dú)立采用紐卡斯-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale， NOS)對(duì)所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS評(píng)分的最高分為9分，其中分?jǐn)?shù)≥6分視為高質(zhì)量研究。如有分歧，則參考第3名作者意見并協(xié)商解決。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由于帕金森病發(fā)病率低，不同效應(yīng)量(OR、RR、HR)間的差異可忽略不計(jì)[15]。因此，可以合并病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究的效應(yīng)量從而得到總的OR值及其95%置信區(qū)間。采用Cochrane's Q檢驗(yàn)及I2統(tǒng)計(jì)量來評(píng)價(jià)各納入研究間的異質(zhì)性。如果Q檢驗(yàn)的P值<0.10則認(rèn)為存在異質(zhì)性。如果I2≤25%時(shí)可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性；若I2>25%且≤50%時(shí)，表示存在低度異質(zhì)性；若I2>50%且≤75%，為中度異質(zhì)性；若I2>75%，為高度異質(zhì)性。當(dāng)納入研究具有同質(zhì)性或存在低度異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型合并分析；當(dāng)存在中度異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(D-L法)合并分析；如果存在高度異質(zhì)性，則不再進(jìn)行Meta分析，僅進(jìn)行描述性的分析。

采用Begg's檢驗(yàn)、Egger's檢驗(yàn)定量評(píng)估發(fā)表偏倚，當(dāng)其P值<0.10時(shí)表示存在發(fā)表偏倚。采用漏斗圖定性評(píng)估發(fā)表偏倚，漏斗圖形態(tài)不對(duì)稱則提示存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2．1文獻(xiàn)檢索結(jié)果通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫及人工檢索，共檢出文獻(xiàn)389篇，其中英文文獻(xiàn)365篇，中文文獻(xiàn)24篇。閱讀標(biāo)題及摘要后初篩出12篇。進(jìn)一步閱讀全文，刪除1篇研究對(duì)象重復(fù)文章[14]，最終納入11項(xiàng)研究，文章納入及排除流程詳見圖1。

圖1　納入排除文獻(xiàn)流程圖

2．2納入研究的基本特征共納入5項(xiàng)病例對(duì)照研究及6項(xiàng)隊(duì)列研究，含3 513 209例研究對(duì)象，其中帕金森病患者21 011例。見表1。

2．3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)NOS評(píng)分最高為9分，最低為6分，說明納入研究質(zhì)量良好。見表1。

2．4Meta分析結(jié)果

2．4.1他汀與帕金森?。焊餮芯块g存在中度異質(zhì)性(Cochrane's Q值=28.18，P=0.002；I2= 64.5%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示他汀類藥物應(yīng)用可降低約19%的帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.81，95%CI:0.71～0.92，P=0.002)。見圖2。

圖2　他汀類藥物與帕金森病關(guān)系的Meta分析森林圖

納入研究發(fā)表時(shí)間(a)所在國(guó)家研究起止(a)設(shè)計(jì)類型總例數(shù)PD病人數(shù)NOS評(píng)分Huang[3]2007美國(guó)2002—2004病例對(duì)照2361247deLau[4]2007荷蘭1990—2004隊(duì)列6465878Wolozin[5]2007美國(guó)2003—2005隊(duì)列122619851076Sammi[6]2008加拿大1997—2003病例對(duì)照2378047566Wahner[7]2008美國(guó)2001—2007病例對(duì)照6543127Becker[8]2008英國(guó)1994—2005病例對(duì)照727436379Ritz[9]2010丹麥2001—2006病例對(duì)照1158219317HippisleyCox[10]2010英國(guó)2002—2008隊(duì)列200469235336Gao[11]2012美國(guó)1994—2006隊(duì)列1290666447Friedman[12]2013以色列2000—2007隊(duì)列879718248Huang[13]2015美國(guó)1987—2008隊(duì)列15291566

2．4.2發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)： Egger's檢驗(yàn)(P=0.348)、Begg's檢驗(yàn)(P=0.350)及基本對(duì)稱的漏斗圖提示不存在發(fā)表偏倚。見圖3。

圖3　他汀類藥物與帕金森病關(guān)系的Meta分析漏斗圖

3討論

帕金森病是一種慢性進(jìn)展性疾病，目前的治療手段，無論藥物或手術(shù)僅能改善癥狀，無法阻止疾病進(jìn)展。藥物治療可一定程度改善癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)不良反應(yīng)及敏感性下降。因此，對(duì)于帕金森病病因及危險(xiǎn)因素的研究具有重要意義。

本研究共納入11項(xiàng)觀察性研究，其中病例對(duì)照研究5項(xiàng)，隊(duì)列研究6項(xiàng)，均為高質(zhì)量研究。11項(xiàng)研究的合并結(jié)果顯示，他汀類藥物應(yīng)用可降低帕金森病發(fā)病率。但本研究仍存在局限性：(1)納入的研究均為觀察性研究，結(jié)果易受各種偏倚的影響；(2)有研究表明低水平的血低密度脂蛋白可能與帕金森病發(fā)病率升高有關(guān)[3]，而低密度脂蛋白水平高者更傾向于使用他汀類藥物，進(jìn)而導(dǎo)致服用他汀組與未服他汀組的低密度脂蛋白水平的差異，而多數(shù)納入研究并未對(duì)此因素進(jìn)行校正；(3)納入研究中，帕金森病診斷方法各異，多數(shù)通過醫(yī)療記錄確定診斷，因而納入病例中可能包括一些繼發(fā)性帕金森病人；(4)雖然本研究提示他汀類藥物可降低帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但并未得出一致的使用劑量及療程。

綜上所述，他汀類藥物應(yīng)用可降低帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但本研究納入的文章均為觀察性研究，論證強(qiáng)度受到限制。因此，需要更多的大樣本、長(zhǎng)隨訪期、方法設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠^察性研究及隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4參考文獻(xiàn)

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(收稿2015-10-23)

【中圖分類號(hào)】R742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)14-0025-03