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        老鸛草素藥理研究進(jìn)展

        2016-08-01 07:47:44李倩買(mǎi)吾拉江阿不都熱衣木徐芳宋敏趙軍吉騰飛
        關(guān)鍵詞:作用機(jī)制藥理作用綜述

        李倩 買(mǎi)吾拉江?阿不都熱衣木 徐芳 宋敏 趙軍 吉騰飛

        摘要:多酚類(lèi)化合物老鸛草素廣泛分布于老鸛草、葉下珠和睡蓮花等植物中,具有抗氧化、抗輻射、抗腫瘤和抗病毒等多種藥理作用。本文綜述了近年來(lái)老鸛草素在藥理方面的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展,以期為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

        關(guān)鍵詞:老鸛草素;藥理作用;作用機(jī)制;綜述

        DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2016.08.034

        中圖分類(lèi)號(hào):R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-5304(2016)08-0125-04

        老鸛草素(Geraniin)是老鸛草、葉下珠、睡蓮花等藥用植物中的主要活性成分,具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒及抗輻射等多種生物活性[1-3]。老鸛草素為淡黃色柱狀結(jié)晶,屬于可水解鞣質(zhì)中的鞣花鞣質(zhì),其分子式為C41H28O27,易溶于水及甲醇、乙醇等極性大的有機(jī)溶媒[4-5]。茲就近年老鸛草素的藥理作用研究進(jìn)行綜述,以期為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

        1 藥理研究

        1.1 抗氧化和抗炎

        老鸛草素具有顯著的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH·)、羥基自由基(OH·)、超氧自由基(O2-·)和一氧化氮自由基(NO·)清除能力,且活性高于柯

        里拉京和沒(méi)食子酸[6-7]。研究還顯示其較強(qiáng)的過(guò)氧化氫自由基清除能力,并具有較好的細(xì)胞保護(hù)作用,對(duì)過(guò)氧乙酸鹽和過(guò)氧化氫自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有抑制作用[8]。此外,老鸛草素能抑制腺苷二磷酸(ADP)和抗壞血酸誘發(fā)的線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化作用,同時(shí)也能抑制ADP和還原型輔酶Ⅱ誘發(fā)的微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化作用,并能降低血清膽固醇及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,發(fā)揮肝臟的保護(hù)作用;進(jìn)一步研究顯示其降解產(chǎn)物也具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及抗肝損傷的作用[9]。Londhe等[10]研究發(fā)現(xiàn),葉下珠老鸛草素對(duì)酒精誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞毒性有抑制作用,其機(jī)制是通過(guò)抗氧化作用減少生物大分子的氧化性損傷及調(diào)節(jié)凋亡基因Bax/Bcl-2的表達(dá)而發(fā)揮藥效。研究顯示,富含老鸛草素的老鸛草口服液對(duì)慢性乙型肝炎有較好的治療作用[11]。Nakanishi等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),老鶴草中老鸛草素保肝作用的可能機(jī)制是通過(guò)抑制藥物代謝酶而抑制自由基的產(chǎn)生、降低膽固醇以及恢復(fù)肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物歧化酶(SOD)水平等。

        1.2 抗輻射

        γ輻射可導(dǎo)致DNA損傷,增殖干細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞的凋亡,繼而導(dǎo)致腸隱窩組織和淋巴系統(tǒng)的破壞。通過(guò)抑制γ輻射誘導(dǎo)的DNA損傷和細(xì)胞凋亡,老鸛草素可使損傷小鼠脾細(xì)胞和空腸黏膜細(xì)胞的功能得到恢復(fù)。其機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、改善DNA損傷、減少細(xì)胞色素p53和凋亡蛋白Bax表達(dá)水平以及增加抗凋亡基因Bcl-2水平而發(fā)揮作用[13]。此外,老鸛草素還能顯著降低γ-輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧水平,恢復(fù)被γ-輻射降低的SOD和過(guò)氧化氫酶的活性,即老鸛草素可通過(guò)提高抗氧化酶活性和減弱細(xì)胞損傷來(lái)防治細(xì)胞對(duì)抗輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[14]。此外,老鸛草素還能有效抑制線(xiàn)粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化,并可抑制γ輻射誘導(dǎo)的pBR322質(zhì)粒DNA單鏈斷裂[15]。

        1.3 抗病毒

        人類(lèi)腸道病毒(Ev71)感染可引起6歲以下兒童患手足口病。有學(xué)者研究了老鸛草素在體內(nèi)和體外抗Ev71的效果,表明老鸛草素能有效抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞內(nèi)Ev71病毒的復(fù)制。此外,服用老鸛草素后,Ev71感染小鼠的臨床癥狀得到緩解,病毒在肌肉組織中的復(fù)制得到抑制,且小鼠死亡率明顯降低[16]。從野老鸛草、天竺葵等植物中分離得到的老鸛草素,可顯著抑制乙肝表面抗原和乙肝病毒e抗原的分泌[17-18]。從葉下珠提取的老鸛草素能顯著抑制單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)的感染,且抗病毒濃度對(duì)宿主細(xì)胞無(wú)毒性作用[19]。此外,老鸛草素還是有效的抗人類(lèi)免疫缺陷病毒的活性物質(zhì)[20]。

        1.4 抗骨質(zhì)疏松

        老鸛草素對(duì)維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松癥有對(duì)抗作用。與模型組比較,老鸛草素組的卵巢指數(shù)高,骨鈣增高,骨小梁較密集,骨小梁間隙面積小,骨小梁表面積大;老鸛草素在降低血清堿性磷酸酶同時(shí),升高血清鈣水平,并呈濃度依賴(lài)性減少體外培養(yǎng)的抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽(yáng)性的成熟破骨細(xì)胞數(shù)目[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),老鸛草素抗骨質(zhì)疏松癥作用的機(jī)制可能與老鸛草素明顯抑制體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞的生成、下調(diào)破骨細(xì)胞中碳酸酐酶Ⅱ蛋白的表達(dá)有關(guān)[22]。此外,老鸛草素還可在體外明顯抑制破骨細(xì)胞的骨吸收功能,其機(jī)制很可能與基質(zhì)金屬蛋白酶-9和mRNA蛋白表達(dá)下調(diào)密切相關(guān)[23]。HE B等[24]從體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),老鸛草素能減少培養(yǎng)中成熟破骨細(xì)胞和預(yù)破骨細(xì)胞的數(shù)量,降低了破骨細(xì)胞融合指數(shù)和有效抑制吸收區(qū)和吸收坑。磨損顆粒誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成及骨質(zhì)溶解可導(dǎo)致廣泛骨質(zhì)侵蝕,繼而引起假體失效。老鸛草素可抑制破骨細(xì)胞分化因子誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成,并呈劑量濃度依賴(lài)關(guān)系,其機(jī)制是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞分化因子誘導(dǎo)的核因子-κB(NF-κB)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑和抑制破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NFATc1和c-Fos基因表達(dá)而損傷破骨細(xì)胞的分化。老鸛草素體外實(shí)驗(yàn)顯示抑制了破骨細(xì)胞的分化,而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則抑制了Ti粒子誘導(dǎo)的骨質(zhì)溶解。表明老鸛草素是治療磨損顆粒導(dǎo)致假體失效的潛在化合物[25]。

        1.5 抗腫瘤

        老鸛草素能顯著抑制人肺癌細(xì)胞A549增殖,并呈時(shí)間劑量依賴(lài)關(guān)系,其機(jī)制是該化合物能阻滯細(xì)胞循環(huán)S相,誘導(dǎo)活性氧堆積,增加線(xiàn)粒體膜電位受損細(xì)胞數(shù)量[26]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在腫瘤形成過(guò)程發(fā)揮重要作用。天然多酚類(lèi)成分對(duì)細(xì)胞TNF-α釋放有較好抑制作用,柯里拉京、老鸛草素和表兒茶素沒(méi)食子酸IC50值分別為76、43、26 mmol/L[27]。此外,在兩階段小鼠皮膚腫瘤形成試驗(yàn)中,老鸛草素能夠抑制岡田酸刺激腫瘤的形成[28]。

        有報(bào)道,利用脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7,研究了多酚類(lèi)化合物對(duì)NF-κB活性的抑制作用。結(jié)果老鸛草素能阻斷質(zhì)蛋白NF-κB磷酸化,抑制NF-κB活性,抑制活化的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的增加。說(shuō)明老鸛草素可通過(guò)蛋白激酶活性的抑制,阻滯NF-κB的活性而發(fā)揮抗炎和癌癥預(yù)防作用[29]。老鸛草素誘導(dǎo)的調(diào)亡與黏附斑激酶(FAK)表達(dá)密切相關(guān),其機(jī)制是通過(guò)影響caspase-3對(duì)FAK調(diào)節(jié)而引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。免疫印跡分析結(jié)果顯示,老鸛草素可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和Fas配體蛋白表達(dá)、caspase-8活化、Bid基因清除及線(xiàn)粒體中細(xì)胞色素c釋放。通過(guò)溶蛋白性裂解,老鸛草素以時(shí)間和劑量依賴(lài)的方式,可誘導(dǎo)caspase-3活性[30]。老鸛草素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是該化合物腫瘤化學(xué)預(yù)防的重要機(jī)制。除正常細(xì)胞,分子伴侶熱休克蛋白90(Hsp90)鍵合了大量能促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)或生存的受體蛋白。老鸛草素對(duì)Hsp90α有較好的鍵合能力,能顯著抑制Hsp90α ATP酶活性,其抑制效果接近于坦螺旋霉素(17AAG)。此外,老鸛草素還能抑制HeLa細(xì)胞的活力,引起細(xì)胞循環(huán)G2/M相的停滯。不同劑量的老鸛草素使受體蛋白c-Raf、pAk和表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)水平強(qiáng)烈衰減。同時(shí),老鸛草素對(duì)正常細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性[31]。

        1.6 其他

        老鸛草素還具有降血壓[32-33]、鎮(zhèn)痛[34]、保護(hù)胃黏膜[35-36]和促進(jìn)傷口愈合[37]等作用。研究顯示,老鸛草素對(duì)皮膚成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞的刺激活性,可引起細(xì)胞增殖增強(qiáng)、形成屏障和胞外基質(zhì)蛋白形成。5~10 μmol/L老鸛草素刺激皮膚成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白,105 μmol/L老鸛草素顯著刺激角質(zhì)細(xì)胞分化。說(shuō)明富含老鸛草素的提取物可促進(jìn)皮膚傷口愈合[38]。此外,G.thunbergii乙酸乙酯部位中的老鸛草素對(duì)β分泌酶表現(xiàn)出顯著的抑制活性[39]。

        2 小結(jié)

        老鸛草素是老鸛草、葉下珠等傳統(tǒng)民族藥的主要有效成分之一,具有多種藥理作用,在臨床治療上具有廣闊的應(yīng)用前景。然而,目前在老鸛草素的毒理學(xué)及質(zhì)量控制穩(wěn)定性研究方面文獻(xiàn)報(bào)道較少,今后應(yīng)該加強(qiáng)相關(guān)方面研究,以充分挖掘該化合物潛在的藥用價(jià)值。

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