張海珍，李翠蓮

(山西省大同市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 037006)

重組人腦利鈉肽治療急性失代償心力衰竭的臨床療效及對炎癥因子的影響

張海珍，李翠蓮

(山西省大同市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 037006)

目的 觀察重組人腦利鈉肽(rhBNP)對急性失代償心力衰竭(ADHF)患者的臨床療效和對心功能及炎癥因子的影響。方法 選取2014年1月到2015年7月在該院心內(nèi)科診斷為ADHF患者69例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上按照給予rhBNP或硝普鈉分為rhBNP組(n=37)和硝普鈉組(n=32)。觀察兩組的臨床療效和用藥后2 h、48 h、7 d心率和收縮壓變化，并比較兩組用藥后7 d左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD) 及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)變化、血漿N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。結(jié)果 rhBNP組總有效率顯著高于硝普鈉組(89.2%vs.68.8%,P<0.05)；與用藥前相比，用藥后2 h、48 h和7 d兩組心率和收縮壓均顯著降低(P<0.01)，用藥后2 h，rhBNP組心率和收縮壓顯著低于硝普鈉組(P<0.01)；與用藥前相比，兩組血漿NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平均顯著降低(P<0.01),用藥后7 d rhBNP組血漿NT-proBNP、hs-CRP和IL-6的水平顯著低于硝普鈉組(P<0.01)；與用藥前相比，兩組LVEDD降低，LVEF均顯著提高(P<0.01)，而且用藥后7 d rhBNP組的LVEF水平顯著高于硝普鈉組(P<0.01)。結(jié)論 rhBNP治療急性失代償心力衰竭的臨床療效優(yōu)于硝普鈉，并且rhBNP改善心功能，具有更強(qiáng)的抗炎作用。

重組人腦利鈉肽；急性失代償心力衰竭；硝普鈉

急性失代償心力衰竭(ADHF)是威脅心血管疾病患者生命的主要死亡原因，是心血管內(nèi)科的常見急重癥。目前急性心力衰竭的常規(guī)治療包括利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管，針對病因等，但這些抗心力衰竭的治療效果仍然并不理想。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是模擬內(nèi)源性腦鈉肽(BNP)的作用而人工合成的一種多肽，具有利鈉、排水和擴(kuò)血管作用，可降低心臟負(fù)荷，改善心衰患者的呼吸困難[1]。除了擴(kuò)張動靜脈，rhBNP還具有抗纖維化作用，抑制成纖維細(xì)胞膠原合成和增殖，抗心肌肥大，從而延緩心臟重塑的進(jìn)展[2-4]。近來研究表明，炎癥在心力衰竭加重及心室重塑進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[5]。動物實(shí)驗(yàn)顯示，重組人腦利鈉肽可以抑制急性肺損傷的炎癥信號通路，并且抑制腎臟缺血再灌注損傷的炎癥因子，表明重組人腦利鈉肽具有抗炎作用[6-7]。因此，本研究觀察rhBNP和硝普鈉治療ADHF患者的臨床療效及對炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年7月在本院心內(nèi)科住院診斷為ADHF的患者69例。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《急性心力衰竭診斷和治療指南》。按照數(shù)字隨機(jī)法原則將患者分為：(1)rhBNP組(n=37)，其中男27例，女10例，平均年齡(67±6歲)，基礎(chǔ)病因包括擴(kuò)張性心肌病5例，缺血性心臟病20例，高血壓性心臟病12例，符合紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能Ⅲ級15例，心功能Ⅳ級22例。(2)硝普鈉組(n=32)，其中男20例，女12例，平均年齡(68±5)歲，基礎(chǔ)病因包括擴(kuò)張性心肌病6例，缺血性心臟病14例，高血壓性心臟病12例，心功能Ⅲ級15例，心功能Ⅳ級17例。兩組研究對象在性別、年齡、病因種類、心功能分級等方面的差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡在50歲以上，休息或輕微活動時出現(xiàn)呼吸困難，即心功能符合NYHA Ⅲ～Ⅳ級，并且左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%,左室舒張末內(nèi)徑大于60 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、心源性休克、血容量不足或收縮壓小于140 mm Hg，靜脈血管擴(kuò)張劑禁忌者，嚴(yán)重肝、腎功能損害[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)大于正常值上限2倍，血肌酐大于177 μmol/L(男)或小于146 μmol/L(女)]，頻發(fā)室早，持續(xù)或非持續(xù)室性心動過速，有明顯瓣膜狹窄疾病，肥厚或限制心肌病、縮窄性心包炎，惡性腫瘤、血液病和自身免疫性疾病。研究內(nèi)容經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有研究對象在給予急性心力衰竭臨床常規(guī)治療(包括低鹽飲食、吸氧、服用利尿劑、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、兒茶酚胺類藥物，治療原發(fā)病等)基礎(chǔ)上，靜脈泵入rhBNP(購自成都諾迪康生物制藥有限公司)或硝普鈉(購自北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限公司)48～72 h。 rhBNP組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予rhBNP，rhBNP以1.5 μg/kg負(fù)荷量靜脈推注后再以0.0075～0.0100 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入；硝普鈉組：在急性心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予硝普鈉，硝普鈉起始劑量以10 μg/min靜脈泵入，后根據(jù)治療反應(yīng)每5～10分鐘增加5 μg，直至達(dá)到臨床效應(yīng)，根據(jù)患者血壓及心力衰竭緩解情況調(diào)整給藥劑量。記錄所有研究對象的年齡、性別和用藥情況等一般臨床資料。用藥前，用藥后2、48 h分別記錄患者心率和收縮壓變化。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者于用藥前，用藥后2 h、48 h和7 d分別記錄心率和收縮壓。于用藥前、用藥后7 d在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者外周血，離心后，收集血漿并保存于-40 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定兩組研究對象用藥前、用藥后7 d血漿NT-proBNP和hs-CRP和IL-6水平。ELISA試劑盒均購自美國BD公司。

1.2.3 療效評估 兩藥治療的有效性根據(jù)心功能級別改善情況評估，顯效：指心功能提高大于或等于2級；有效：指心功能提高1級；無效：指心功能級別未變或惡化。

1.2.4 心功能評估 使用超聲心動圖評估用藥前，用藥后7 d左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)及LVEF。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心率和收縮壓比較 與用藥前相比，用藥后2 h、48 h和7 d rhBNP組和硝普鈉組的心率和收縮壓水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；用藥后2 h，rhBNP組的心率和收縮壓水平明顯低于硝普鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；而用藥后48 h、7 d，兩組的心率和收縮壓水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療不同時間心率和收縮壓比較

a：P<0.01,與同組治療前相比；b：P<0.01，與同期硝普鈉組相比。

2.2 兩組臨床療效的比較 治療結(jié)果顯示：rhBNP組顯效21例，總有效33例，無效4例，顯效率及總有效率顯著高于硝普鈉組，而無效率低于硝普鈉組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；rhBNP組有效12例，硝普鈉組有效13例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組研究對象臨床療效的比較[n(%)]

a：P<0.05,與硝普鈉組相比。

2.3 兩組血漿NT-proBNP、hs-CRP 和IL-6比較 與用藥前相比，用藥后7 d rhBNP組和硝普鈉組血漿NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；并且用藥后7 d rhBNP組血漿NT-proBNP、hs-CRP和IL-6水平顯著低于硝普鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.4 兩組心功能比較 與用藥前相比，用藥后7 d rhBNP組和硝普鈉組的LVEDD顯著降低，LVEF值顯著提高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；另外，治療后rhBNP組LVEF水平顯著高于硝普鈉組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而LEVDD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組血漿NT-proBNP和炎癥因子比較

a：P<0.01,與同組治療前相比；b：P<0.01，與同期硝普鈉組相比。

表4 兩組LVEDD和LVEF比較

a：P<0.01,與同組治療前相比；b：P<0.05，與同期硝普鈉組相比。

3 討 論

心力衰竭是各種心血管疾病的終末嚴(yán)重階段。神經(jīng)體液機(jī)制的激活是心力衰竭發(fā)展過程中的重要病理機(jī)制。BNP是心室肌細(xì)胞在心室壁張力增加時分泌的一種體液因子，心衰時其水平隨著心室壁張力增加而變化。BNP具有多種生理效應(yīng)，包括利鈉、排水、擴(kuò)血管效應(yīng)等。在心衰時血漿BNP代償性升高，可拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低交感活性，從而擴(kuò)血管，降低心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量，在維持心臟代償狀態(tài)、延緩病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[1,8]。血BNP水平變化與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[9]。

盡管心力衰竭時血中BNP水平代償性升高，但仍無法對抗體內(nèi)過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌變化，導(dǎo)致其生理效應(yīng)明顯減弱。rhBNP是由32個氨基酸組成，具有BNP活性的一種人工合成肽。1999年Rorger等報道了一個大型的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)綜合療法的基礎(chǔ)上使用rhBNP對慢性心力衰竭急性加重時具有可靠療效。2001年美國FDA就批準(zhǔn)rhBNP用于ADHF的治療。本研究對比rhBNP和硝普鈉對ADHF患者的臨床療效，結(jié)果顯示rhBNP可以明顯改善ADHF的心率和收縮壓，特別是用藥后2 h，rhBNP組心率和收縮壓明顯低于硝普鈉組。這表明rhBNP起效快于硝普鈉，有利于迅速改善ADHF患者臨床癥狀。用藥后7 d rhBNP組的總有效率顯著高于硝普鈉組，說明rhBNP的臨床療效優(yōu)于硝普鈉。

NT-proBNP是BNP激素原分裂后的無活性的N末端片段，由于其生物半衰期較BNP長，更具穩(wěn)定性，有利于實(shí)驗(yàn)室操作，因此能充分反映BNP通路的激活。血漿NT-proBNP水平隨著心衰程度嚴(yán)重而升高。本研究結(jié)果顯示，rhBNP組和硝普鈉組治療7d后血漿NT-proBNP水平均顯著降低，特別是rhBNP組的NT-proBNP水平顯著低于硝普鈉組，進(jìn)一步說明rhBNP臨床療效優(yōu)于硝普鈉。本研究結(jié)果還顯示，用藥后7d，rhBNP組顯著降低了患者的hs-CRP和IL-6水平，并且改善了心功能，提高LVEF，提示rhBNP改善心功能可能與其抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究報道rhBNP還具有抗纖維化作用，抑制成纖維細(xì)胞膠原合成和增殖，抑制炎癥反應(yīng)的作用，抗心肌細(xì)胞凋亡，抗心肌肥大，這些作用有助于延緩心臟重塑的進(jìn)展[2，5，10-11]。研究表明，rhBNP治療心力衰竭患者具有更低的住院病死率和心力衰竭再住院率，可能與其抗心臟重塑和抗炎作用有關(guān)[12]。本研究僅觀察了rhBNP治療的短期療效，并未進(jìn)一步隨訪rhBNP治療對心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。隨訪觀察rhBNP治療對心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，可能為rhBNP在急性失代償心衰的臨床應(yīng)用提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，本研究得出如下結(jié)論： rhBNP對急性失代償心衰患者的短期療效優(yōu)于硝普鈉，并且可改善心功能，抗炎作用也強(qiáng)于硝普鈉，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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張海珍(1965-)， 副主任醫(yī)師，本科，主要從事心血管內(nèi)科的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.031

R541.6

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1671-8348(2016)34-4850-02

2016-06-24

2016-08-12)