周小青，王 可，孔晉亮，蔡雙啟，葉 萍

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021)

·短篇及病例報道·

Kartagener綜合征3例并文獻復習*

周小青，王 可，孔晉亮△，蔡雙啟，葉 萍

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021)

Kartagener 綜合征(Kartagener′s Syndrome,KS)又稱支氣管擴張-鼻竇炎-內臟轉位綜合征，是一種罕見的先天性常染色體隱性遺傳疾病。早期正確診斷對KS患者的預后非常重要，但因本病少見，臨床醫(yī)生對其認識不足而易誤診、漏診。為提高臨床醫(yī)生對本病的認識，現(xiàn)對本科2006年1月至2016年3月收治的3例患者資料進行分析，總結其臨床特點并復習相關文獻資料如下。

1 臨床資料

病例1，患者，女，77歲5個月，因“反復咳嗽、咳痰8余年，加重伴呼吸困難半年余，再發(fā)18 d”入院?；颊哌m齡結婚，育有5子1女，否認相似家族病史及遺傳病史。查體：雙上肺可聞及干性啰音，上下肺可聞及少許濕性啰音。心尖搏動位于右側第五肋間鎖骨中線內0.5 cm。鼻咽部+胸部CT提示：(1)鼻咽部CT平掃未見明顯異常；(2)左側上頜竇炎癥；(3)兩肺Ⅲ型肺結核；(4)右弓右降。腹部B超提示內臟反位，肝臟、膽囊位于左上腹，脾臟位于右上腹；肝多發(fā)囊腫。心臟B超：(1)先天性鏡像右位心；(2)內臟反位；(3)左室順應性降低，左室收縮功能測定在正常范圍。入院診斷：(1)支氣管擴張并感染；(2)內臟反位。入院后予抗感染(哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+左氧氟沙星)、止咳化痰、護肝護胃、纖支鏡肺泡灌洗及支持對癥治療后，癥狀改善，病情好轉出院。出院診斷：Kartagener 綜合征。見圖1。

A：胸部；B：鼻竇。

圖1 病例1患者胸部、鼻竇CT

病例2，患者，女，28歲6個月，因“反復咳嗽、咳痰20年，加重1周”入院?；颊咦栽V20多年前開始出現(xiàn)反復咳嗽，起病初咳白痰為主，量較少，此后患者咳嗽、咳痰逐年增多，以咳黃膿痰為主，近2年患者咳痰每天20～100 mL。曾在當?shù)蒯t(yī)院診斷“肺炎、支氣管擴張、右位心”，給予抗感染等治療后可好轉，但癥狀反復。1周前患者受涼后咳嗽、咳痰癥狀加重，咳黃痰，門診以“支氣管擴張”收入本科室。適齡結婚，配偶體健，結婚6年，不孕。否認父母近親結婚，否認相似家族病史及遺傳病史。查體：左下肺聞及少量干鳴音，雙下肺聞及濕性啰音。心尖搏動位于右側第五肋間鎖骨中線內0.5 cm。胸部X線片示：(1)左肺炎癥，待除外支氣管擴張或肺囊腫；(2)鏡面右位心。胸部CT提示：(1)兩肺炎癥；(2)左肺上葉下舌段支氣管擴張并肺膨脹不全；(3)鏡面右位心。鼻竇CT示雙側上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥，雙側下鼻甲肥大。入院后予抗感染(哌拉西林他唑巴坦+克林霉素)，止咳祛痰，調節(jié)免疫功能等對癥支持治療后好轉，復查胸部CT示肺炎明顯吸收，予出院。出院診斷：Kartagener 綜合征。見圖2。

A：胸部X線片；B、C：CT。

圖2 病例2患者胸部X線、CT檢查

A：胸部X線片；B、C：胸部CT；D：心臟彩色多普勒超聲。

圖3 病例3患者胸部X線、CT、心臟彩色多普勒超聲檢查

病例3，患者，男，31歲9個月，因“反復咳嗽、咳痰10年，再發(fā)伴發(fā)熱3 d”入院?；颊咦杂左w弱，極易“感冒”。10年前無明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳，多為咳白色黏痰，偶有黃色膿痰，受涼后及秋冬季加重，至當?shù)蒯t(yī)院抗感染治療(具體不詳)后上癥可好轉，但10年來反復發(fā)作。3 d前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰再發(fā)，咳嗽性質及程度同前，咳大量黃色膿痰，每天約20 mL，伴發(fā)熱，最高體溫可達38.0 ℃，至本院門診就診，血常規(guī)示白細胞計數(shù) 13.07×109/L，血小板計數(shù) 398.40×109/L，中性粒細胞絕對值 9.52×109/L，中性粒細胞百分比 0.729。紅細胞沉降率68 mm。胸部X線片示：(1)兩下肺炎癥；(2)右位心。門診以“肺炎”收入本科室。發(fā)現(xiàn)右位心20余年，具體不詳。適齡結婚，配偶體健，不孕，領養(yǎng)1女。父母均體健，否認父母近親結婚，妹妹有鼻竇炎病史，具體不詳。對姜和乙醇過敏。查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。心尖博動位于右側第5肋間鎖骨中線內0.5 cm。雙手可見杵狀指。入院后完善相關檢查，予抗感染(哌拉西林鈉舒巴坦鈉+鹽酸克林霉素)、止咳化痰、護肝護胃、纖支鏡肺泡灌洗及對癥支持治療后，癥狀改善，病情好轉出院。見圖3。

2 討 論

2.1 流行病學 1904年由Siewert報道；1933年Kartagener對22個家族中的48例患者進行了詳盡的描述而命名；1981年，Rossmon等提出將該綜合征命名為原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)。 PCD包括Kartagener綜合征又稱支氣管擴張-鼻竇炎-內臟轉危綜合征(KS)、不動纖毛綜合征和纖毛運動方向缺陷，預計患病率為1/4 000～1/40 000不等。O′Callaghan等[1]對在英國的亞洲人群進行調查時發(fā)現(xiàn)，患者的父母為堂兄妹/表兄妹近親結婚的患病率高達4.41%。KS為PCD的特殊亞型，伴內臟轉位，男女患病率無明顯差別，占PCD的56%[2]。

2.2 發(fā)病機制 1975年Comner和其同事通過觀察2例患者的呼吸道黏膜上皮，提出KS的發(fā)病機制為纖毛運動障礙[3]。掃描電子顯微鏡下可觀察到KS患者有不同的纖毛超微結構缺陷，包括放射性輪輻絲的缺失、微管的錯位或內、外動力蛋白臂的缺失異常等[4-5]。纖毛廣泛存在鼻咽部、中耳、鼻竇、及氣管至終末呼吸道，其病理基礎是由于呼吸道纖毛活動異常削弱黏液清除能力，導致分泌物潴留，細菌和病毒滋生，從而導致上、下呼吸道反復或持續(xù)感染，發(fā)生不可逆支氣管擴張和鼻旁竇炎[6]。同時，纖毛還廣泛存在輸卵管、輸精管、精子鞭毛、腦、脊髓室管膜等組織器官中；胚胎發(fā)育過程中纖毛運動障礙導致胎兒內臟隨機轉位，有一半表現(xiàn)為內臟反位；女性由于輸卵管內纖毛運動障礙，影響卵子排出、卵子與精子結合而出現(xiàn)異位妊娠，甚至不孕；男性則因精子尾部鞭毛結構異常，引起精子活動能力不足導致不育。本文病例1有生育能力，病例2和病例3無生育能力。

隨著對KS/PCD研究的深入和二代測序技術(NGS)的發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)存在近30種基因變異，它們包括DNAI1、DNAH5、SPAG1、CCDC40、CCDC39、CCDC114、CCDC103、DNAH11、DNAI2、DNAL1、NME8、RSPH9、RSPH4A、RSPH1、OFD1、RPGR等；其中DNAH5突變約占外動力蛋白臂缺陷患者的50%，DNAI1約占10%；SPAG1變異約占內外動力蛋白臂同時缺陷患者的10%[7]。有研究應用全外顯子組測序1例患者發(fā)現(xiàn)c.8030G>A(p.R2677Q)突變，位于基因DNAH5[8]；另一研究對DNAH1序列分析發(fā)現(xiàn)一種純外顯子20的錯配變異(g.52387629A>C；c.3460A>C；p.Lys1154Gln)[9]。

2.3 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為反復發(fā)生的慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張及反復發(fā)生的肺炎；也可伴發(fā)其他多系統(tǒng)疾病，如多囊肝、多囊腎、視網膜病變、腦積水、膽道閉鎖、慢性中耳炎、傳導性耳聾、男性不育、女性生育能力下降、宮外孕傾向、嚴重的慢性頭痛等。癥狀表現(xiàn)多種多樣，嚴重程度各不相同，包括咳嗽、咳(膿)痰、咯血、鼻腔分泌物增多、呼吸困難等，隨年齡增長而逐步加重；呼吸道感染時肺部有干濕性啰音；可有發(fā)紺、杵狀指等。本文3例患者均出現(xiàn)反復呼吸道感染，慢性咳嗽、咳痰病史，2例有不育不孕病史，1例呼吸困難，1例肝多發(fā)囊腫，查體3例均有肺部干濕啰音，1例患者有杵狀指。

2.4 診斷 診斷標準：(1)右位心或全內臟轉位；(2)支氣管擴張癥；(3)鼻竇炎。KS根據(jù)支氣管擴張、內臟轉位和鼻竇炎三聯(lián)征的發(fā)生情況分為完全型和不完全型，三聯(lián)征均發(fā)屬完全型KS，如僅有支氣管擴張和內臟轉位為不完全型KS，右位心為診斷的必備條件。本文報道3例均為完全型KS。根據(jù)國外文獻報道，有下列情況時應考慮本病的可能：(1)內臟反轉伴呼吸系統(tǒng)或鼻部癥狀；(2)不明原因新生兒呼吸窘迫癥；(3)兄弟姐妹為原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)患者，特別是伴相應臨床癥狀時；(4)長期咳嗽、咳痰，可從幼年開始出現(xiàn)而沒有引起父母重視；(5)如果考慮囊性纖維化，亦可考慮PCD，特別是伴有鼻炎，鼻竇炎或中耳炎的患者；(6)原因不明的支氣管擴張癥；(7)漿液性中耳炎伴上、下呼吸道癥狀；(8)心臟病伴內臟異位，且懷疑有呼吸道，鼻腔或耳部疾?。蝗绻颊哂蠵CD家族史，則考慮該病的門檻應該降低[7]。

2.5 治療 目前尚無能使纖毛功能恢復的藥物，現(xiàn)階段仍以對癥支持治療、預防反復感染為主。急性期主要采取化痰、排痰、體位引流、止血及根據(jù)藥敏試驗選擇敏感的抗菌藥物；緩解期應加強鍛煉，營養(yǎng)支持以增強身體免疫力，可適當使用免疫調節(jié)劑、接種疫苗，以減少感染概率。呼吸系統(tǒng)的良好管理可提高患者肺功能，延緩疾病進展。Ebner等研究表明，鈣離子載體對Kartagener綜合征患者有一定療效[10]。本文3例患者經過吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、護肝護胃、經纖維支氣管鏡吸引氣管內分泌物、肺泡灌洗、調節(jié)免疫功能等對癥支持治療后，癥狀均改善，病情好轉出院。

2.6 預后 本病的預后與支氣管擴張程度相關，早期診斷和有效干預可延緩本病的發(fā)展[4]。大多數(shù)患者預后良好,但如反復長期呼吸道感染者最終可發(fā)展成呼吸功能不全或心力衰竭。

KS是一種罕見的遺傳性疾病，其診斷并不困難，但是由于臨床醫(yī)生對該病的認識不足，常會誤診、漏診，從而延誤治療。希望通過本研究，使臨床醫(yī)生對該病有更深的認識，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而改善患者的預后，延長預期壽命。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.047

國家自然科學基金資助項目(81260663)；廣西自然科學基金項目(2013GXNSFAA019166)。 作者簡介：周小青(1982-)，在讀碩士，主要研究領域為肺部感染性疾病的基礎研究?！?/p>

,E-mail：kjl071@163.com。

R596.1

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1671-8348(2016)34-4890-03

2016-05-08

2016-08-06)