王天成，朱志軍，孫麗瑩，魏林，曲偉，曾志貴，劉穎，何恩輝，張梁，王永翠，王玥

膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后EB病毒感染的危險(xiǎn)因素分析

王天成1，朱志軍2△，孫麗瑩2，魏林2，曲偉2，曾志貴2，劉穎2，何恩輝3，張梁4，王永翠1，王玥1

摘要：目的探討膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后EB病毒（EBV）感染的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析因膽道閉鎖致肝硬化接受肝臟移植的65例患兒的臨床資料，據(jù)EBV感染情況分成感染組30例與非感染組35例，對所有患兒的肝移植術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后等資料進(jìn)行單因素分析，并將組間比較P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析中，篩選膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后EBV感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)果在65例肝移植受者中，共有30例（46.15%）出現(xiàn)EBV感染，其中23例（76.67%）發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)。單因素分析顯示，2組間手術(shù)時(shí)年齡＜1歲、供者EBV血清學(xué)陽性而受者EBV血清學(xué)陰性、術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)、術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用驍悉抗排異的比例以及術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度超過目標(biāo)濃度的次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；將上述變量及采用親體供肝（P=0.060）、術(shù)中紅細(xì)胞輸入量（P=0.063）同時(shí)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，供者EBV血清學(xué)陽性而受者EBV血清學(xué)陰性、術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、術(shù)后他克莫司藥物濃度超過目標(biāo)濃度次數(shù)多是膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后發(fā)生EBV感染的危險(xiǎn)因素。結(jié)論供者EBV血清學(xué)陽性而受者EBV血清學(xué)陰性、術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)及術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度多次超過目標(biāo)濃度與膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后發(fā)生EBV感染密切相關(guān)，對此類患兒應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目共《舅幬镱A(yù)防EBV感染。

關(guān)鍵詞：膽道閉鎖；肝移植；皰疹病毒4型,人；危險(xiǎn)因素；兒童

基金項(xiàng)目：北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（2014-2-002）

作者單位：1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，移植耐受與器官保護(hù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院超聲科，4麻醉科

作者簡介：王天成（1988），男，碩士研究生在讀，主要從事肝移植及肝膽外科研究

△

通訊作者E-mail：zhu-zhijun@outlook.com

肝移植是目前治療終末期肝病的有效治療方式之一，隨著手術(shù)技術(shù)及免疫抑制方案的改進(jìn)，受者及移植物的生存率有很大的提高［1］。雖然免疫抑制藥物的改進(jìn)減少了移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生，但同時(shí)增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。膽道閉鎖是兒童肝臟移植的主要適應(yīng)證，大部分膽道閉鎖患兒行肝移植手術(shù)時(shí)年齡小，術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)高。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染是移植術(shù)后常見的病毒感染之一，在免疫缺陷的個(gè)體中可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生紊亂，從而導(dǎo)致移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的發(fā)生，PTLD已成為兒童移植術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的主要原因之一。因此分析膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后EBV感染的危險(xiǎn)因素，并予早期預(yù)防和治療，降低PTLD的發(fā)生，對于保證肝移植受者術(shù)后的長期生存是十分必要的。本研究回顧性分析65例膽道閉鎖患兒的臨床資料，探討其肝移植術(shù)后EBV感染的發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素。

1　對象與方法

1.1研究對象入選2014年4月—2015年7月北京友誼醫(yī)院肝移植科收治的因膽道閉鎖致肝硬化行肝移植術(shù)的患兒68例。手術(shù)指征［2］：未接受肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）受者出現(xiàn)肝硬化、肝功能失代償及營養(yǎng)不良，或接受Kasai手術(shù)后肝臟持續(xù)纖維化、黃疸或黃疸加深，或者并發(fā)腹水、食管靜脈曲張出血、肝昏迷等現(xiàn)象者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因多器官功能衰竭或呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥死亡（死亡原因與EBV感染無關(guān)）。共有65例納入研究，根據(jù)肝移植術(shù)后是否發(fā)生EBV感染分為感染組30例和非感染組35例。

1.2手術(shù)方式及術(shù)后免疫抑制方案納入研究的65例受者均行原位肝移植術(shù)，其中42例（64.62%）采用活體肝移植術(shù)，23例（35.38%）采用心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）來源肝移植術(shù)。術(shù)中單用甲基強(qiáng)的松龍10 mg/ kg或甲基強(qiáng)的松龍10 mg/kg聯(lián)合巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)。術(shù)后根據(jù)受者年齡及病情等個(gè)體化予他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素或他克莫司+糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案抗排異治療，并規(guī)律復(fù)查他克莫司藥物谷值濃度，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)維持藥物濃度在8～12μg/L，術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)維持藥物濃度在8～10μg/L，術(shù)后3～12個(gè)月維持藥物濃度在6～8μg/L，超過上述谷值濃度者則定義為他克莫司藥物谷值濃度超過目標(biāo)濃度，并統(tǒng)計(jì)藥物濃度超過目標(biāo)濃度的次數(shù)。對于術(shù)后出現(xiàn)臨床急性排斥反應(yīng)，或經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)，則采用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，并監(jiān)測肝功能指標(biāo)變化情況。

1.3EBV感染的檢測、診斷及分組采用熒光定量PCR技術(shù)檢測受者全血標(biāo)本中的EBV-DNA，所有納入研究的受者在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)每1～2周檢測1次，術(shù)后2～6個(gè)月每月檢測1次，術(shù)后7個(gè)月～1年每2個(gè)月檢測1次，PCR測定值> 1 000拷貝/mL時(shí)診斷為EBV感染。取供者、受者術(shù)前的外周靜脈血檢測EBV-IgG，陽性者定義為血清學(xué)EBV陽性。

1.4抗病毒治療方案移植術(shù)后受者診斷為EBV血癥者，給予更昔洛韋（5 mg/kg，每12 h 1次）抗病毒治療，同時(shí)酌情減少免疫抑制劑用量，監(jiān)測血藥濃度及肝功能，并根據(jù)EBVDNA復(fù)制水平調(diào)整藥物用量。

1.5病例資料收集收集納入研究的受者的臨床資料。受者一般資料：性別、移植時(shí)月齡、移植時(shí)體質(zhì)量。受者術(shù)前資料：手術(shù)時(shí)年齡＜1歲、術(shù)前手術(shù)史、術(shù)前小兒終末期肝病模型評分（pediatric end-stage liver disease score，PELD評分）、EBV血清學(xué)狀態(tài)（供者EBV血清學(xué)陽性/受者EBV血清學(xué)陰性，D+/R-）。受者術(shù)中資料：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、氣管插管時(shí)間、術(shù)中紅細(xì)胞輸入量、血漿輸入量、是否聯(lián)合應(yīng)用巴利昔單抗；移植物信息：移植物質(zhì)量、移植物種類、冷缺血時(shí)間、熱缺血時(shí)間、移植物受體比重比（graft to recipient weight ratio，GRWR）。受者術(shù)后資料：ICU停留時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后隨訪時(shí)間、急性排斥反應(yīng)、術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酯膠囊（驍悉）抗排異、術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度超過目標(biāo)濃度的次數(shù)。1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。單因素分析用χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)，并將P＜0.1的危險(xiǎn)因素納入多因素分析中，多因素分析采用非條件Logistic多元逐步回歸分析，暴露因素的危險(xiǎn)程度采用優(yōu)勢比（OR）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1受者的一般資料65例患兒中，30例（46.15%）發(fā)生EBV感染，其中23例（76.67%）發(fā)生于肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，7例（23.33%）發(fā)生于肝移植術(shù)后3個(gè)月以后。EBV感染組與非感染組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1　Comparison of clinical basic data between EBV infected group and non-infected group表1　EBV感染組與非感染組患兒一般資料的比較

2.2移植受者術(shù)后EBV感染危險(xiǎn)因素的單因素分析 （1）術(shù)前資料。EBV感染組手術(shù)時(shí)年齡＜1歲的受者比例明顯高于非感染組，EBV血清學(xué)D+/R-的比例明顯低于非感染組（P＜0.05），見表2。（2）術(shù)中資料。EBV感染組受者手術(shù)中紅細(xì)胞輸入量較非感染組多，采用親體供肝的受者比例較非感染組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05＜P＜0.1），見表3。（3）術(shù)后資料。EBV感染組術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的受者比例明顯高于非感染組（P＜0.05），術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度超過目標(biāo)濃度的次數(shù)明顯多于非感染組（P＜0.05），術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用驍悉抗排異的受者比例明顯低于非感染組（P＜0.05），見表4。

Tab.2　Comparison of the preoperative data between EBV infected group and non-infected group 表2　EBV感染組與非感染組患兒術(shù)前資料的比較

2.3移植受者術(shù)后EBV感染危險(xiǎn)因素的多因素分析將單因素分析中所得到的EBV感染的危險(xiǎn)因素：EBV血清學(xué)D+/R-、手術(shù)時(shí)年齡＜1歲、術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用驍悉抗排異、術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度超過目標(biāo)濃度次數(shù)多，及采用親體供肝（P=0.060）、術(shù)中紅細(xì)胞輸入量（P=0.063）同時(shí)納入多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)、術(shù)后他克莫司藥物濃度超過目標(biāo)濃度次數(shù)多、EBV血清學(xué)D+/R-是膽道閉鎖患兒肝移植術(shù)后發(fā)生EBV感染的危險(xiǎn)因素，見表5～6。

Tab.3　Comparison of the related data in operation between EBV infected group and non-infected group表3　EBV感染組與非感染組患兒術(shù)中資料的比較

Tab.4　Comparison of the postoperative related data between EBV infected group and non-infected group表4　EBV感染組與非感染組患兒術(shù)后資料的比較

2.4預(yù)后本研究中的30例EBV感染的患兒中，1例（3.33%，1/30）出現(xiàn)PTLD，經(jīng)抗病毒、調(diào)整免疫抑制劑及化療后痊愈。其余經(jīng)過抗病毒治療或聯(lián)合減量免疫抑制劑后，臨床癥狀緩解，EBV-DNA載量為3.40×104（8.30×103，1.25×105），較治療前1.10×105（1.98×104，3.82×105）明顯下降（Z=2.509，P=0.012）。在感染組患兒中，12例（40.00%）患兒EBV-DNA轉(zhuǎn)陰，2例出現(xiàn)EBV血癥復(fù)發(fā)感染（外周血EBV-DNA轉(zhuǎn)陰后再次轉(zhuǎn)陽），至隨訪結(jié)束時(shí)，18例患兒EBV復(fù)制陽性。所有患兒于隨訪期間未出現(xiàn)EBV相關(guān)的死亡。

Tab.5　Logistic regression analysis of the factors assigned table表5　Logistic回歸分析各因素賦值表

Tab.6　Multivariate analysis of risk factors for the infection of EBV表6　EBV感染的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3　討論

EBV感染是肝移植術(shù)后最為常見的病毒感染之一，特別是在兒童受者中，據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，兒童肝移植術(shù)后EBV感染率可達(dá)27%～56%［3-4］。本研究中膽道閉鎖患兒移植術(shù)后EBV的感染率為46.15%，與上述報(bào)道基本相符合，但較本移植組既往研究中的EBV感染率（17%）明顯增高［5］。分析原因可能是研究對象的不同在不同程度上造成了研究結(jié)果的差異，而更為重要的是由于筆者對于術(shù)后患兒EBV的監(jiān)測較前密切，從而提高了EBV感染的陽性檢出率。而就移植術(shù)后EBV感染的時(shí)間來講，大多數(shù)病例出現(xiàn)于移植術(shù)后早期，本研究中的EBV感染病例中的76.67%（23/30）發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，與Shepherd等［6］的研究結(jié)果一致，這是由于移植術(shù)后早期大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用使機(jī)體處于較強(qiáng)的免疫抑制狀態(tài)，從而增加了術(shù)后早期感染的風(fēng)險(xiǎn)。由于移植術(shù)后患兒EBV感染可導(dǎo)致PTLD的發(fā)生，從而影響移植物及受者術(shù)后的生存率［7］，因此分析肝移植術(shù)后患兒EBV感染的危險(xiǎn)因素，并予早期預(yù)防和治療，對于保證兒童肝移植受者術(shù)后的長期生存是十分必要的。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)與EBV感染密切相關(guān)。Nafady-Hego等［3，6］在兒童肝移植受者的回顧性研究中同樣表明，移植術(shù)后多次發(fā)生排斥反應(yīng)是發(fā)生EBV感染的重要危險(xiǎn)因素之一。同時(shí)也有研究表明，移植術(shù)后排斥反應(yīng)增加了PTLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。這可能是因?yàn)樵谂R床工作中，當(dāng)急性排斥反應(yīng)確診后，臨床醫(yī)師通常采用調(diào)整基礎(chǔ)免疫抑制藥物的用量或者采用靜脈用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，這從某種程度上反映了免疫抑制過量對術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的影響。依據(jù)筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，在急性排斥反應(yīng)發(fā)生后，予調(diào)整免疫抑制劑的同時(shí)，加用抗病毒藥物預(yù)防感染具有明顯效果。

已有研究表明，移植術(shù)后他克莫司藥物谷值濃度過高與術(shù)后EBV感染的發(fā)生密切相關(guān)［4］。在本研究中同樣表明了術(shù)后多次出現(xiàn)他克莫司藥物谷值濃度高于目標(biāo)濃度增加了EBV的感染風(fēng)險(xiǎn)，這主要是因?yàn)殁}調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）類藥物同時(shí)作用于B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，既可抑制體液免疫，又可抑制細(xì)胞免疫，從而使EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性降低，導(dǎo)致EBV感染的發(fā)生［9］。因此，在對移植術(shù)后患兒的臨床管理中，個(gè)體化應(yīng)用免疫抑制藥物的用量，密切監(jiān)測藥物濃度并保持于目標(biāo)濃度內(nèi)，對于降低術(shù)后EBV感染風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。在腎移植受者中霉酚酸酯類藥物的使用可以降低術(shù)后EBV感染的風(fēng)險(xiǎn)［10］。但在本研究中，單因素分析顯示兒童肝移植受者術(shù)后聯(lián)合使用驍悉（霉酚酸酯類藥物）抗排異可能降低EBV的感染風(fēng)險(xiǎn)，但在多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)。

肝移植術(shù)后EBV的感染與供受者間的EBV血清學(xué)狀態(tài)有一定關(guān)系［11-12］。諸多研究表明，對于術(shù)前EBV血清學(xué)陰性的患兒，供者EBV血清學(xué)陽性是肝移植術(shù)后發(fā)生EBV感染的重要危險(xiǎn)因素［11-12］，也是PTLD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一［13］。這可能是因?yàn)镋BV由血清學(xué)陽性供者經(jīng)肝臟移植傳播，從而導(dǎo)致EBV血清學(xué)陰性受者發(fā)生原發(fā)性EBV感染［14］。在本研究中，供受者EBV血清學(xué)為D+/R-組中EBV感染的發(fā)生率明顯高于非D+/R-組，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，由于移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生、他克莫司藥物谷值濃度多次超過目標(biāo)濃度及供受者EBV血清學(xué)D+/R-，使得肝移植術(shù)后患兒更易感染EBV。因此，對此類患兒應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目共《舅幬镱A(yù)防EBV感染。同時(shí)本研究的樣本量小，且為回顧性調(diào)查，缺少前瞻性的干預(yù)研究，有待更進(jìn)一步深入的研究。

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（2016-05-23收稿2016-06-15修回）

（本文編輯魏杰）

中圖分類號：R657.4+4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20160450

Risk factor analysis of EB virus infection after liver transplantation in children with biliary atresia

WANG Tiancheng1，ZHU Zhijun2△，SUN Liying2，WEI Lin2，QU Wei2，ZENG Zhigui2，LIU Ying2，HE Enhui3，ZHANG Liang4，WANG Yongcui1，WANG Yue1
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China;2 Department of General Surgery，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，National Clinical Research Center for Digestive Diseases，Beijing Key Laboratory of Tolerance and Organ Protection in Transplantation;3 Department of Ultrasound, 4 Department of Anesthesia，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University
△Corresponding AuthorE-mail：zhu-zhijun@outlook.com

Abstract:ObjectiveTo determine the prevalence and risk factors of Epstein-Barr virus(EBV)infection after pediatric liver transplantation for patients with biliary atresia.MethodsClinical data of 65 pediatric patients with biliary atresia,who underwent liver transplantation,were retrospectively analyzed.Patients were divided into EBV infection group(n=30)and non-EBV infection group(n=35).The univariate analysis was used to analyse the preoperative,intraoperative and postoperative data of patients included.The variables with a P＜0.1 were included in the multivariate Logistic regression analysis of EBV infections after pediatric liver transplantation for patients with biliary atresia.ResultsA total of 30 cases(46.15%)of pediatric recipients showed EBV infection in 65 cases,of which 23 cases(76.67%)occurred within 3 months after operation.The univariate analysis showed that there were significant differences in the ratio of patients younger than 1 year preoperation,EBV serology D+/R-,acute rejection,the usage of mycophenolate mofetil and supratheraputic tacrolimus level between two groups(P＜0.05).The type of graft(P=0.060),input quantity of red blood cell intraoperation (P=0.063)and factors mentioned above were included in the multivariate Logistic regression analysis.It revealed that donor EBV serology positive but recipient negative,acute rejection and supratheraputic tacrolimus level were risk factors of EBV infection for pediatric liver transplantation recipients with biliary atresia.ConclusionDonor EBV serology positive but recipient negative,acute rejection,supratheraputic tacrolimus level are closely related to EBV infection in pediatric recipients with biliary atresia after liver transplantation.Appropriate antiviral drugs should be adopted to prevent EBV infection in high risk patients.

Key words：biliary atresia;liver transplantation;herpesvirus 4,human;risk factors;child