顧生旺　江海洋　周曙　劉歡　蔣兆榮　李業(yè)峰　汪春暉

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146例乙型肝炎患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的臨床分析

顧生旺江海洋周曙劉歡蔣兆榮李業(yè)峰汪春暉

223001江蘇淮安解放軍第八二醫(yī)院感染內(nèi)科

【摘要】目的研究乙型肝炎患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的相關(guān)規(guī)律。方法對(duì)146例乙型肝炎HBsAg轉(zhuǎn)陰者，應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。結(jié)果男性組有乙型肝炎家族史72例(59.0%)，女性組有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)平均年齡分別為急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 歲、慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 歲、早期肝硬化(57.2±16.1)歲、肝癌(54.8±11.6) 歲、肝硬化失代償(56.5±12.5) 歲。急性肝炎與早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代償分別進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t值分別-2.884，-3.511，-4.463，P值分別0.007，0.001，0.000；慢性肝炎與早期肝硬化，肝癌，肝硬化失代償分別進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t值分別-2.081，-2.458，-3.638，P值分別0.04，0.016，0.000?？共《局委熐闆r分別為急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎3/30例(10%)。按年齡分析抗病毒治療情況,<30歲6/13(46.1%)、30～40歲12/34(35.2%)、40～50歲18/47(38.2%)、50～60歲11/30(36.6%)、60～80歲5/22(22.7%)。按慢性乙型肝炎年齡分析未抗病毒治療HBsAg自然轉(zhuǎn)陰情況,<30歲5/11(45.4%)、30～40歲13/23(56.5%)、40～50歲24/37(64.8%)、50～60歲17/28(60.7%)、60～80歲17/22(77.2%)。HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者。HBsAg轉(zhuǎn)陰后,HBsAb>1 280 mIU/mL 8例、300～1280 mIU/mL 12例、100～300 mIU/mL 11例、20～100 mIU/mL 12例、>6.4～20 mIU/mL 11例、6例HBsAg轉(zhuǎn)陰后反彈。結(jié)論HBsAg有一定的自然轉(zhuǎn)陰率, 與年齡顯著相關(guān); 抗病毒治療可促進(jìn)急性與慢性乙型肝炎患者HBsAg轉(zhuǎn)陰; 未抗病毒治療患者HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎發(fā)生率較高；應(yīng)重視抗病毒治療,但目前不宜將HBsAg轉(zhuǎn)陰作為乙型肝炎的主要治療目標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】肝炎；肝硬化；肝癌；HBsAg；HBeAg；HBV DNA

HBsAg轉(zhuǎn)陰和/或HBsAb轉(zhuǎn)陽(yáng)是乙型肝炎治療最理想的應(yīng)答終點(diǎn),為探討相關(guān)規(guī)律并提高乙型肝炎理想治愈率, 本文對(duì)2010年8月-2015年8月在我院門診或住院的146例HBsAg轉(zhuǎn)陰患者進(jìn)行分析研究，結(jié)果報(bào)道如下。

資料和方法

一、一般資料

本研究資料入選146例住院或門診乙型肝炎患者，男性122例,年齡23～80歲，平均(47.3±13.3)歲,女性24例,年齡19～72歲,平均(45.8±13.2)歲。其中19～30歲為13例;31～40歲為34例;41～50歲為46例;51～60歲為30例;61～70歲為15例;71～80歲為8例。男性組有乙型肝炎家族史72例(59.0%);女性組有乙型肝炎家族史11例(45.8%)。男性組中急性乙型肝炎21例，其中6例為重度乙型肝炎,1例甲乙型肝炎重疊感染;慢性乙型肝炎70例,其中1例合并十二指腸癌轉(zhuǎn)移;早期肝硬化5例;肝癌9例,其中亞臨床肝癌1例;肝硬化合并脾功能亢進(jìn)15例;慢性重癥肝炎2例。女性組中急性乙型肝炎5例;慢性乙型肝炎15例;肝癌2例;肝硬化失代償1例;慢性重癥肝炎合并脾功能亢進(jìn),重度失血性貧血1例。診斷按中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與感染病學(xué)分會(huì)制定的慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)。

二、方法

(一)血清HBsAg與HBeAg定量檢測(cè)

采用日本東槽株式會(huì)社生產(chǎn)的AIA600II型全自動(dòng)酶免疫測(cè)定裝置，熒光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的樣本定為陽(yáng)性，測(cè)定范圍0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI的樣本為陰性，檢測(cè)范圍1.0～140 CI，超過(guò)測(cè)定范圍的標(biāo)本均用樣本稀釋液或生理鹽水以1∶10或1∶100的稀釋倍率稀釋樣本后重新測(cè)定。

(二)臨床監(jiān)測(cè)與隨訪

對(duì)住院和門診的乙型肝炎患者定期檢查：(1)生化指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、Alb及腎功能；(2)血常規(guī)、血糖、尿常規(guī)；(3)病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗HBs和HBV DNA的水平；(4)肝腫瘤標(biāo)志，包括AFP、CA199；(5)彩超肝膽脾胰。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0軟件，計(jì)數(shù)資料兩組間比較卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料兩組間均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、患者HBsAg轉(zhuǎn)陰情況分析

146例乙型肝炎患者首次檢測(cè)確認(rèn)HBsAg<0.2 IU/mL的年齡均集中在31～60歲，其中男性組93例,占76.2%;女性組17例,占70.83%。急性乙型肝炎平均(41.3±10.2) 歲、慢性乙型肝炎平均(45.0±12.5) 歲、早期肝硬化平均(57.2±16.1) 歲、肝癌平均(54.8±11.6) 歲、肝硬化失代償平均(56.5±12.5)歲、急性肝炎與早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代償分別進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t值分別-2.884、-3.511、-4.463，P值分別0.007、0.001、0.000；慢性肝炎與早期肝硬化、肝癌、肝硬化失代償分別進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t值分別-2.081、-2.458、-3.638，P值分別0.04、0.016、0.000。其他各組之間t檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1　男性組與女性組HBsAg轉(zhuǎn)陰年齡分布情況

二、HBsAg轉(zhuǎn)陰患者診斷情況

146例乙型肝炎患者HBsAg<0.2 IU/mL的診斷以慢性乙型肝炎為主(其中4例隱匿性乙型肝炎，2例HBsAg陰性,HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎),其次為急性乙型肝炎,肝硬化失代償、肝癌。見(jiàn)表2。

三、HBsAg轉(zhuǎn)陰患者抗病毒治療情況

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者抗病毒治療及HBsAg轉(zhuǎn)陰情況為急性乙型肝炎9/26例(34.6%)抗病毒治療,慢性乙型肝炎41/120例(34.16%)抗病毒治療,其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎僅3/30例(10%)抗病毒治療。按年齡分析,<30歲者6/13例抗病毒治療(46.1%)、30～40歲者12/34例抗病毒治療(35.2%)、40～50歲者18/47例抗病毒治療(38.2%)，50～60歲者11/30例抗病毒治療(36.6%)、60～80歲者5/22例抗病毒治療(22.7%)。HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者。見(jiàn)表3。

表2　HBsAg轉(zhuǎn)陰患者的診斷情況

表3　HBsAg轉(zhuǎn)陰患者抗病毒治療情況

四、HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HBsAb水平分布情況

146例乙型肝炎HBsAg<0.2 IU/mL患者HBsAb水平分布情況為HBsAb>1280 mIU/mL 8例；300～1280 mIU/mL 12例；100～300 mIU/mL 11例；20～100 mIU/mL 12例；>6.4～20 mIU/mL 11例。

五、HBsAg反彈情況

男性組4例HBsAg轉(zhuǎn)陰后反彈,2例從0.2升到0.3 mIU/mL,1例從0.1升到0.5～1.3 mIU/mL,1例從0.2升到0.7 mIU/mL,女性組2例HBsAg轉(zhuǎn)陰后反彈,1例從0.2升到5.9～6.9～7.4 mIU/mL,1例從<0.05升到0.3 mIU/mL。反彈原因分別為停用干擾素或停止口服抗病毒藥或停止DC細(xì)胞治療,過(guò)度疲勞或夜班晚睡、生活不規(guī)律,離婚或其他心理壓力,耐藥或干擾素抗體影響療效，不同醫(yī)院或不同試劑之間的化驗(yàn)誤差。

六、HBsAg轉(zhuǎn)陰模式

HBeAg先轉(zhuǎn)陰、HBsAg后轉(zhuǎn)陰型；HBsAg、HBeAg同時(shí)轉(zhuǎn)陰型；HBsAg先轉(zhuǎn)陰、HBeAg后轉(zhuǎn)陰型；HBeAg穩(wěn)定轉(zhuǎn)陰、HBsAg反彈型；HBeAg、HBsAg同時(shí)反彈型。

討論

慢性 HBsAg攜帶者HBsAg可自發(fā)轉(zhuǎn)陰，且與年齡顯著相關(guān)[1],前提是HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)線。本研究146例HBsAg轉(zhuǎn)陰,男、女組有乙型肝炎家族史分別72例(59.0%),11例(45.8%);HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)平均年齡分別為急性乙型肝炎 (41.3±10.2) 歲,慢性乙型肝炎 (45.0±12.5) 歲，肝硬化肝癌 (56.1±12.3) 歲; 抗病毒治療情況分別為急性乙型肝炎9/25例(36%),慢性乙型肝炎41/121例(33.8%),其中肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎3/30例(10%);按急慢性乙型肝炎146例年齡分析抗病毒情況,<30歲6/13例(46.1%)、30～40歲12/34例(35.2%)、40～50歲18/47例(38.2%)、50～60歲11/30例(36.6%)、60～80歲5/22例(22.7%); 按慢性乙型肝炎年齡分析未抗病毒治療HBsAg自然轉(zhuǎn)陰情況,<30歲5/11例(45.4%)、30～40歲13/23例(56.5%)、40～50歲24/37例(64.8%)、50～60歲17/28例(60.7%)、60～80歲17/22例(77.2%); HBsAg轉(zhuǎn)陰時(shí)間以急性乙型肝炎抗病毒治療者最快,其次為急性乙型肝炎未抗病毒治療者; 肝硬化失代償、肝癌、慢性重癥肝炎最慢。本研究提示，我國(guó)乙型肝炎抗病毒治療率只有1/3左右,未抗病毒治療者年齡越大,自然轉(zhuǎn)陰率越高，同時(shí)肝損害越重;抗病毒治療可促進(jìn)與提高HBsAg轉(zhuǎn)陰率，即使HBsAg轉(zhuǎn)陰,也應(yīng)注意防止肝癌及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。

HBsAg轉(zhuǎn)陰后,HBsAb>1280 mIU/mL,8例;300～1280 mIU/mL,12例;100～300 mIU/mL,11例;20～100 mIU/mL,12例;>6.4～20 mIU/mL,11例。慢性乙型肝炎抗病毒治療者多在5～10年左右HBsAg轉(zhuǎn)陰;肝功能損害越重,病程越短,轉(zhuǎn)陰越快;基礎(chǔ)HBsAg水平越低,轉(zhuǎn)陰時(shí)間越短;干擾素治療8～12周, HBsAg下降幅度越大者, 可預(yù)測(cè)HBsAg轉(zhuǎn)陰,但6例HBsAg轉(zhuǎn)陰后因停干擾素等治療反彈。本組一活動(dòng)性肝硬化伴嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)母親，二對(duì)半“大三陽(yáng)”，HBV DNA 1.55×106拷貝/mL, 2個(gè)兒子分別“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”HBsAg均自動(dòng)轉(zhuǎn)陰。另1例不良結(jié)局家族聚集性乙型肝炎,大姐、二姐均因肝硬化或肝癌病故,弟弟二對(duì)半全部轉(zhuǎn)陰且沒(méi)有明顯肝損傷。另2例不良結(jié)局家族聚集性乙型肝炎,1例因不孕癥體檢發(fā)現(xiàn)亞臨床肝癌,經(jīng)手術(shù)治療不但肝癌治愈15年,且二對(duì)半自然轉(zhuǎn)陰,其姐經(jīng)阿德福韋酯和恩替卡韋聯(lián)合治療HBeAg已轉(zhuǎn)陰,HBsAg從210 IU/mL降到7.9 IU/mL。另1例45歲男性肝硬化嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)者阿德福韋酯抗病毒后二對(duì)半全部轉(zhuǎn)陰,其哥與姐均為肝硬化脾亢進(jìn)且長(zhǎng)期抗病毒治療，HBsAg仍陽(yáng)性。1例33歲男性，經(jīng)阿德福韋酯聯(lián)合DC細(xì)胞回輸治療2次，HBsAg從1.7 IU/mL降到0.9 IU/mL，另1例27歲男性,同樣治療10個(gè)月, HBsAg從2.7 IU/mL降到0.2 IU/mL,可能與前者夫妻離婚,后者夫妻關(guān)系好有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)告，冬蟲夏草、黃芪對(duì)HBsAg陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰有一定的作用[2]; 白花蛇舌草除對(duì)HBV有較強(qiáng)的抑制作用外，還能刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活力，提高非特異性免疫機(jī)能。甘草抗病毒同時(shí)誘導(dǎo)干擾素，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[3,4]; 既往普通干擾素療效不佳或復(fù)發(fā)者使用聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)仍可獲得較高的病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答, 應(yīng)答率與初治患者無(wú)明顯差異，但復(fù)發(fā)率明顯升高[5-7]。恩替卡韋與Peg-IFNα-2a聯(lián)用有助降低HBsAg水平、促進(jìn)HBsAg清除[8]?？傊?，乙型肝炎患者更應(yīng)注重三分抗病毒治療，七分調(diào)養(yǎng)，心情愉快，規(guī)律生活。目前不宜將HBsAg轉(zhuǎn)陰作為乙型肝炎的主要治療目標(biāo)。

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(本文編輯：易玲)

通信作者：顧生旺，Email:gushow@sina.com

(收稿日期：2015-09-24)