河北省廊坊市人民醫(yī)院感染科(廊坊 065000)

李紹臣　王建文　郭琳娜　修蘭芳　黃志杰　王貴臣　王艷芳

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炎癥相關(guān)因子在代謝綜合征形成中的作用研究

河北省廊坊市人民醫(yī)院感染科(廊坊 065000)

李紹臣王建文郭琳娜修蘭芳黃志杰王貴臣王艷芳

摘要目的：探討炎癥相關(guān)因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)在代謝綜合征(MS)發(fā)生發(fā)展中的作用與臨床意義。方法：選取參加體檢的醫(yī)保人員1500例，分為單純肥胖(A)、高脂血癥組(B)、單純高血壓病組(C)、單純糖尿病及糖耐量異常組(D)和正常對照組(E)，每組300例，每年度同一時間抽取空腹靜脈血，監(jiān)測CRP、TNF-α、PAI-1的含量，進行前瞻性觀察3年，分別與對照組進行比較，同時四組間進行縱向比較，觀察3年內(nèi)發(fā)生代謝綜合征情況及MS與炎癥因子的相關(guān)性。結(jié)果：A、B、C、D組CRP、TNF-α、PAI-1含量均高于對照組(P<0.05)；觀察3年發(fā)現(xiàn)：同一炎癥因子血清含量隨年度遞增，各組間與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)；炎癥因子血清含量較高者轉(zhuǎn)化為代謝綜合征例數(shù)明顯增加(P<0.05)。結(jié)論：炎癥因子是代謝綜合征發(fā)生發(fā)展的標記和基礎(chǔ)，在MS的病理生理機制中起著重要的作用，提示臨床預(yù)防和控制炎癥因子是減少代謝性綜合征相關(guān)疾病的重要一環(huán)。

主題詞代謝綜合征X/病因?qū)W腫瘤壞死因子/代謝C反應(yīng)蛋白/代謝

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)是指伴有胰島素抵抗的各類心血管病變積聚在同一個體的代謝異常[1]。包括原發(fā)性高血壓、高胰島素血癥、2型糖尿病、肥胖、血脂紊亂、動脈硬化等。代謝性綜合征的主要發(fā)病機制目前尚不清楚，有研究提出持續(xù)低度慢性炎癥和胰島素抵抗是各病種之間相互關(guān)聯(lián)的核心點，有學(xué)者直接稱為“炎性綜合征”。炎癥因子是指參與炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)，腫瘤壞死因子(TNF-α)是最早、最重要的炎性介質(zhì)，C反應(yīng)蛋白(CRP)是急性時相反應(yīng)中最敏感的蛋白指標之一，二者都與胰島素抵抗有關(guān)；纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的活性改變是纖溶系統(tǒng)活性改變的決定性因素[2]，與動脈粥樣硬化和胰島素抵抗有著密切的關(guān)系。本研究選擇單純肥胖癥組、單純高血壓病組、單純糖代謝異常病組、單純高脂血癥組、正常對照組共1500例，對三種炎癥相關(guān)因子CRP、TNF-α、PAI-1的血清含量進行監(jiān)測，分析對比其與形成代謝綜合征的相關(guān)性。

資料與方法

1一般資料選取2011年4～12月在廊坊市人民醫(yī)院體檢中心參加體檢的醫(yī)保人員1500例，其中男765例，女735例，年齡35～78歲，中位年齡(50±6.5)歲；分為單純肥胖組(A組)、高脂血癥組(B組)、單純高血壓病組(C組)、單純糖尿病及糖耐量異常組(D組)、和正常對照組(E組)，每組300例。所有參與研究者均排除嚴重心肝腎肺等器官衰竭，排除甲狀腺、腎臟等內(nèi)分泌和感染性疾病，無認知障礙，自愿參與本研究，并簽署3年參與檢查承諾書。各組年齡、性別等一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。各組均符合《適合中國人群特征的代謝綜合征診斷標準》入組。A組體質(zhì)指數(shù)>27(kg/m2),腹型肥胖男性≥90cm，女性≥80cm；B組空腹甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L，空腹高密度脂蛋白(HDL-C)<0.9mmol/L(男)或<1.0mmol/L(女)。C組收縮壓(SBP)≥140mmHg，舒張壓(DBP)≥90mmHg，或者高血壓確診正在接受治療者；D組糖耐量試驗2h血漿血糖>7.8mmol/L但未達到11.1mmol/L；或者空腹血糖>7.0mmol/L已確診糖尿病患者；符合以上條件四項指標中的三項，可以診斷為代謝綜合征。E組為正常對照組，正常健康體檢人群。

2檢測方法

2.1體格指標測定：測量身高(m)、體重(kg)、腰圍(cm)，受試者清晨空腹，穿單衣、脫鞋帽測試身高、體重，腰圍測量受試者雙腳分開25～30cm,呼吸平穩(wěn)，在髂嵴和第12肋下緣測量，然后計算體重指數(shù)(BMI)；血壓測量前須穩(wěn)定情緒，運動后緊張者須休息半小時再監(jiān)測，血壓計用臺式水銀柱式，定血壓計、定專人測量。

2.2生化指標和炎癥因子檢測：研究對象均素食3d，禁食水12h以上，抽取清晨空腹靜脈血液3～5ml，測量空腹血糖、糖耐量試驗2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血脂四項、血尿酸等基礎(chǔ)生化指標，另備靜脈血液4ml，分裝兩個普通試管，(4℃，3000r/min，10min)分離血清，采用免疫比濁法測定血清CRP，另取2ml置入0.109mol/L枸緣酸鈉抗凝管中(4℃，3000r/min，10min)分離血漿，-70℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)法測定TNF-α、PAI-1[3]。

結(jié)果

1三年內(nèi)各組CRP、TNF-α、PAI-1含量比較見表1。A、B、C三組CRP、TNF-α、PAI-1含量均高于對照組D組，A、B、C組第一年、第二年、第三年數(shù)據(jù)分別與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)。三組之間分別相比均有顯著性差異(P<0.05)。

表1　各組3年內(nèi)CRP、TNF-α、PAI-1值比較

2各組3年中代謝綜合征發(fā)生情況見表2。觀察3年，發(fā)現(xiàn)同一炎癥因子血清含量隨年度遞增，各組間與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)；炎癥因子血清含量較高者轉(zhuǎn)化代謝綜合征例數(shù)明顯增加。

表2　三年中各組代謝綜合征發(fā)生情況

討論

代謝綜合征(MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂證候群,包括肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等集于一身的證候群。是心腦血管疾病發(fā)病的高危因素，其發(fā)生機制到目前為止仍不清楚。1999年WHO對MS做了工作定義；美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南(NCEP - ATP Ⅲ) 也提出了MS的診斷標準；我國2004 年也提出了適合中國人群特征的代謝綜合征診斷標準。而WHO的定義則兼顧了各方面的意見和建議。對代謝綜合征發(fā)生機制的共同認識是以胰島素抵抗為核心、由慢性炎癥因子參與作用的結(jié)果，炎癥因子在代謝綜合征中的作用成為人們關(guān)注的熱點及焦點。越來越多的研究者對慢性炎癥學(xué)說開始了追蹤和研究，認為慢性亞臨床炎癥有可能是MS發(fā)病的核心點和各組成成分相互轉(zhuǎn)化、相互影響的連接點[4]。這與炎性因子與胰島素受體結(jié)合導(dǎo)致胰島素受體過早磷酸化造成胰島素和受體結(jié)合后，組織細胞級聯(lián)放大反應(yīng)減弱，對糖的利用發(fā)生障礙，導(dǎo)致胰島素抵抗有關(guān)[5]

炎性反應(yīng)是一種白細胞在損傷部位或周圍聚集與激活的復(fù)雜過程，系統(tǒng)性炎癥過程是包括免疫反應(yīng)、補體激活和凝血反應(yīng)之間相互聯(lián)系的過程。炎性反應(yīng)和急性期反應(yīng)過程中有許多炎癥因子的參與。CRP是一種炎癥急性時相蛋白中最敏感的標志物，CRP是一種非糖基化的聚合蛋白，參與了動脈粥樣硬化的病理生理全過程，包括粥樣斑塊的破裂和血栓形成，促使心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。血清中的CRP與感染性和非感染性疾病的炎癥過程密切相關(guān)，其濃度與炎癥反應(yīng)的嚴重程度成正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CRP在A組、B組中比C組水平高，說明其與肥胖和高血壓顯著相關(guān)，這與胡睿[5]的研究結(jié)果相一致。

TNF-α是一種多效應(yīng)的細胞因子，是聯(lián)系特異性免疫和炎癥反應(yīng)的重要因子；1994年Liu首次報道急性腦缺血損傷中TNF-α呈高表達，后來的許多研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以促進脂肪分解，從而導(dǎo)致血脂升高，促進胰島素受體過早磷酸化，導(dǎo)致胰島素抵抗。促進肥胖和糖耐量異常患者向MS轉(zhuǎn)化，并且增加了心腦血管系統(tǒng)疾病的風(fēng)險[6]。本研究顯示：TNF-α在A組、B組中比C組含量要高，兩兩相比有統(tǒng)計學(xué)差異，另外還顯示：C組糖耐量異常者轉(zhuǎn)化為MS患者較多，提示糖耐量異?；颊呔橛胁煌潭鹊囊葝u素抵抗，而胰島素抵抗是發(fā)生MS必有的條件。

PAI-1來源于肝細胞和血管內(nèi)皮細胞，是組織型纖溶酶激活物的特殊抑制劑，其活性的高低在調(diào)節(jié)機體纖溶過程中起重要作用，存在于人體各種組織中。有研究發(fā)現(xiàn)：肥胖者和高血壓人群中PAI-1含量呈高表達，這與高脂血癥脂肪酸與PAI-1基因調(diào)控序列的脂肪酸結(jié)合位點可引起PAI-1基因表達上調(diào)，高胰島素和高TG水平都可以刺激血漿PAI-1活性的升高，而高血糖對PAI-1無直接作用[7,8]。本研究結(jié)果顯示：C組PAI-1均數(shù)在第一年、第二年、第三年中都與對照組相接近。而在A組B組的呈高表達，與C組、D組分別相比均有統(tǒng)計學(xué)意義，這與閆文珍研究結(jié)果相一致。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A、B、C三組中CRP、TNF-α、PAI-1含量均較對照組高，并且三種炎癥因子的水平隨年度遞增，發(fā)展成為MS人員的例數(shù)也隨時間遞增。各組之間發(fā)生MS的例數(shù)C組>B組>A組，各組之間相比有顯著性差異，說明三種炎癥因子在肥胖、高血壓、高血糖等人群中呈高表達，并隨著年限的延長，炎性因子越高的人群越容易由單一疾病演變?yōu)镸S，提示炎癥因子的存在與MS的形成有正相關(guān)作用。

以胰島素抵抗為核心基礎(chǔ)的代謝綜合征，已被國內(nèi)外廣泛的研究證明，胰島素抵抗是一種慢性低水平的的炎癥狀態(tài)[9]。

綜上所述，胰島素抵抗有炎性因子的參與，炎性因子在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，是代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)。

參考文獻

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(收稿：2015-08-31)

【中圖分類號】R589

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.05.021