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(1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 汕頭515031；2．泰興市人民醫(yī)院 放療科，江蘇 泰興225400)

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鮭魚降鈣素聯(lián)合氯化鍶對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移性骨痛及對(duì)血鍶代謝影響的臨床觀察

張?jiān)破?，李仰康1，劉陽晨2*

(1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 汕頭515031；2．泰興市人民醫(yī)院 放療科，江蘇 泰興225400)

摘要：目的觀察降鈣素聯(lián)合氯化89鍶治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移痛的療效,判斷降鈣素在治療中的作用。方法73名惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病例分為，聯(lián)合組29例患者,用氯化89鍶(3-4 mci iv)+降鈣素(100IU 噴鼻 1次/天)；氯化89鍶治療組25例患者，用氯化89鍶(3-4mci iv)和對(duì)照組19例患者，不同意鍶治療的腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人(其它方法治療骨痛)，觀察鎮(zhèn)痛總有效率并以火焰原子吸收法測定全血鍶含量，隨診12個(gè)月，2例死亡退出觀察。結(jié)果聯(lián)合治療組療效高峰出現(xiàn)在第一個(gè)月，總有效率96.4%(27/28)；綠化鍶組療效高峰出現(xiàn)在第一個(gè)月，總有效率83.33%(20/24)，兩治療組比較差異顯著(P<0.01)；聯(lián)合治療組血鍶水35.5 μg/L,明顯低于氯化89鍶組和對(duì)照組(P<0.05)。氯化鍶組血鍶水平39.8 μg/L，與對(duì)照組血鍶含量無顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論降鈣素聯(lián)合氯化89鍶鎮(zhèn)痛效果顯著好于氯化鍶組(P<0.01)；降鈣素促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)89鍶吸收,降鈣素可以作為氯化89鍶的增效劑。

關(guān)鍵詞：氯化89鍶；鮭魚降鈣素；惡性腫瘤；骨轉(zhuǎn)移;治療

(Chin J Lab Diagn,2016,20:0941)

惡性腫瘤后期80%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移引起劇烈骨痛。有效治療骨痛的藥物少，療效差。放射性核素鍶89治療成骨性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效肯定，但是治療溶骨性轉(zhuǎn)移療效不理想，尤其是一些以溶骨破壞為主的肺癌骨轉(zhuǎn)移療效差。如何增加其療效，增加鍶在轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度是解決問題的根本?？紤]到89鍶與鈣同族，聯(lián)想到降鈣素可能促進(jìn)鍶89的吸收，增加鍶89在骨轉(zhuǎn)移灶沉積的量，進(jìn)而提高鍶89的療效。本研究利用鍶89聯(lián)合鮭魚降鈣素治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，觀察其治療療效；同時(shí)檢查不同治療組病人的血鍶水平，間接回答降鈣素是否有促進(jìn)血鍶在骨骼中聚集作用，本研究的不足之處是無法直接測得骨骼中鍶的水平。

1資料與方法

1.1一般資料本研究入組73例患者均為我院門診和住院確診的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人，原發(fā)腫瘤均經(jīng)過病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)證實(shí)，CT、MRI、ECT或X線證實(shí)，入組病人均經(jīng)過ECT骨掃描證實(shí)。治療組54人，按時(shí)間順序隨機(jī)入組，其中肺癌23人、前列腺癌21、乳腺癌5人、宮頸癌5人；男性63人，女性10人，平均年齡64.5歲。隨機(jī)分為兩組，29人組為氯化鍶聯(lián)合鮭魚降鈣素，25人組為綠化鍶治療組,2例死亡退出，19例不同意鍶治療(其他方法)的病例為對(duì)照組。

1.2給藥方式聯(lián)合治療組：男，氯化89鍶60uci/kg，女，70umci/kg靜脈滴注，鮭魚降鈣素(100IU,噴鼻 1次/d)，注射前WBC>3 500×109/L，PLT>80×109/L。氯化89鍶組：男，氯化89鍶60uci/kg，女，70umci/kg靜脈滴注。對(duì)照組其它方法治療。

1.3觀察指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

1.3.1觀察指標(biāo)按WTO相關(guān)骨痛標(biāo)志分級(jí)[1]，疼痛完全緩解時(shí)間及疼痛分級(jí)，0級(jí)：無痛；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛可以忍受；Ⅱ級(jí)：中度疼痛影響睡眠，需要服用鎮(zhèn)靜藥；Ⅲ級(jí)：重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，需要麻醉性止痛藥。

1.3.2療效觀察各組病例定期隨訪，于治療前和治療過程中每個(gè)月采血一次，復(fù)查血常規(guī)、測定血鍶，隨訪一次，電話隨訪4次/月，確定療效,觀察隨訪12個(gè)月。完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無緩解(NR)。所用藥物由成都中核高通同位素股份有限公司提供。73例患者中，2例死亡退出觀察。

1.3.3血鍶的測定方法見參考文獻(xiàn)[2]火焰原子吸收光譜法測定每個(gè)月采集的靜脈血，光譜條件：火焰類型：空氣/乙炔，空氣/燃?xì)?10/2，波長460.7nm，燈電流：20mA，狹縫：0.4nm。

1.3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)采用率表示，SPSS2.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,組間采用秩和分析，組內(nèi)率兩兩比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。

2結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)入組73例患者治療前，骨痛Ⅲ級(jí)67人，Ⅱ級(jí)6人，Ⅰ級(jí)0例。聯(lián)合治療組29例和氯化鍶組25組治療過程疼痛緩解情況見表1，全血鍶的變化情況見表2。聯(lián)合治療組鎮(zhèn)痛效果顯著，患者在3-7d骨痛逐漸緩解。聯(lián)合治療組第1月出現(xiàn)療效高峰：總有效率(CR+PR)96.4%(27/28)；氯化鍶組第1月出現(xiàn)療效高峰，總有效率83.3%(20/24)，峰值差為14.2%。聯(lián)合治療組的有效率明顯高于氯化鍶組(P<0.01)，見表1。

表1　兩治療組患者骨痛改善情況比較表(總有效率%)

表2　治療組和對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)靜脈血全鍶含量(μg/L)

聯(lián)合治療組在給藥第1個(gè)月，全血鍶明顯高于對(duì)照組2倍，第2個(gè)月明顯下降，低于對(duì)照組，3個(gè)月后趨于平穩(wěn)，各月份血鍶濃度均低于對(duì)照組(P<0.05)；氯化鍶組第1個(gè)月血鍶高于對(duì)照組2倍，第2個(gè)月下降明顯，3個(gè)月后趨于平穩(wěn)，與對(duì)照組比較無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

3討論

惡性腫瘤患者大約60-70%的病人在病程后期發(fā)生癌癥骨轉(zhuǎn)移，一些病例在診斷前已經(jīng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。部分骨轉(zhuǎn)移以溶骨性破壞為主，造成骨鈣大量丟失，使血鈣、尿Ntx升高等，一些病例發(fā)生病理性骨折。惡性骨轉(zhuǎn)移引起難以忍受的劇烈骨痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期[2]。常規(guī)止痛藥物難以緩解骨痛，阿片類藥物止痛時(shí)間短，易成癮，手術(shù)治療針對(duì)單一病灶，神經(jīng)阻斷等方法病人及家屬不易接受。近來放射性核素或其標(biāo)記的靶向治療發(fā)展快速，副作用少，療效好為特點(diǎn)[3]。放射性核素89鍶治療成骨性腫瘤骨轉(zhuǎn)移療效肯定，但是治療溶骨性轉(zhuǎn)移療效不理想，尤其是一些以溶骨破壞為主的肺癌骨轉(zhuǎn)移、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移等療效差。如何增加其療效，增加89鍶在轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度是解決問題的根本?？紤]到氯化89鍶中的89鍶與鈣元素同族，兩者有及近似的理化性，降鈣素應(yīng)該具有促進(jìn)骨骼對(duì)89鍶吸收和在骨轉(zhuǎn)移灶沉積的作用。出于上述考慮，本研究觀察氯化89鍶聯(lián)合鮭魚降鈣素和氯化89鍶治療骨轉(zhuǎn)移鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果聯(lián)合組總有效率96.4%(27/28)明顯高于氯化89鍶組總有效率83.33%(20/24)，兩治療組間療效差異顯著(P<0.01),氯化鍶治療組與國內(nèi)一些學(xué)者的觀察結(jié)果相仿[4]。血鍶的變化說明鮭魚降鈣素有促進(jìn)89鍶在骨骼沉積的作用。聯(lián)合組第二個(gè)月血鍶下降至35.5(μg/L)，第二月后與氯化鍶組比較鍶水平明顯低于氯化鍶組和對(duì)照組(P<0.01),氯化89鍶組在第二個(gè)月血鍶顯著下降至39.8(μg/L)降到正常范圍，與對(duì)照組比較無差異(P>0.05)。分析聯(lián)合治療組的療效顯著好于氯化89鍶組，與下列因素密切相關(guān)。首先是降鈣素促進(jìn)了轉(zhuǎn)移灶對(duì)血中89鍶的吸收。89鍶與鈣為同族元素，兩者的理化性質(zhì)極為相似，降鈣素降鈣的同時(shí)，也會(huì)對(duì)89鍶有同樣的促進(jìn)吸收作用，在本觀察中，聯(lián)合組的血鍶水平低于對(duì)照組證明此作用。再者降鈣素降低血鈣，進(jìn)而減輕鈣與89鍶的競爭，使更多89鍶進(jìn)入骨轉(zhuǎn)移灶。氯化鍶 (89SrCl2)中的89鍶為一種親骨性放射性核素，半衰期為50.5天，靜脈給藥進(jìn)入體內(nèi),89鍶有明顯的趨病灶效應(yīng)，在血流等因素的作用下可快速被骨轉(zhuǎn)移灶攝取，一些研究表明惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的攝取率大于正常骨組織的2-25倍，滯留在骨轉(zhuǎn)移灶中2-3個(gè)半衰期(半衰期為50.5天)，大約100-150天[4]。89鍶發(fā)射出平均能量為1.463MeV的負(fù)電子流或β射線，在病灶內(nèi)或骨骼內(nèi)射程約5mm,其輻射效應(yīng)殺傷癌細(xì)胞，使轉(zhuǎn)移灶縮小，髓腔內(nèi)壓力降低，起到良好的治療和止痛作用；此外β射線使轉(zhuǎn)移灶內(nèi)骨骼的破壞過程減慢或停止，疼痛減緩；鈍化病灶部位的神經(jīng)末梢的敏感性而鎮(zhèn)痛[5]。加之，鮭魚降鈣素除了本身具有治療骨痛，鮭魚降鈣素抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，減慢骨吸收過程，阻斷鈣從骨骼中溶出釋放到血液等作用[6]?？梢姡碘}素促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶吸收更多量的89鍶，更多量的89鍶發(fā)射出更多的β射線，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的癌細(xì)胞起到更好殺死作用，使病灶縮小，降低了骨髓腔的壓力而止痛。總之，降鈣素與89鍶有明顯的協(xié)同作用，療效被放大，起到89鍶增效劑的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]AnnaHuguet,JenniferN，Stinson,etal.Measurementofselfreportedpainintensityinchildrenandadolescents[J].JournalofPsychosomaticResearch,2010,68(4):329.

[2]劉笑言，蔣小經(jīng).火焰原子吸收光度法測定鹽湖鹵水中的鍶含量[J].河南科技,2013，4(4):216.

[3]RoveKO,CrawfordED.Metastateccancerinsolidtumorsandclinicaloutcomeskeletal-relatedevents[J].Oncology,2009,23(14-5):21.

[4]邵珊珊，李鵬， 張良明.鍶89與放療在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛治療中的療效比較[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2014,4(5):22.

[5]BlomqvistC,ElomaaI,PorkkaL,etal.Evaluationofsalmoncalcitonintreatmentinbonemetastasesfrombreastcancer-acontrolledtrial[J].Bone,1988,9:45.

[6]SSerdengecti,KSerdengecti,UDerman,etal.Salmoncalcitonininthetreatmentofbonemetastases.Internationaljournalofclinicalpharmacologyresearch,1986,6(2): 151.

[7]ShaiovaL.Difficultpainsundromesbonepainvisceralpainandneuropathicpain[J].Cancer,2006,12(5):330.

[8]WangY,TaoH,YuX,etal.Clinicalsignificanceofzoledronicacidandstrontium-89inpatientswithasymptomaticbonemetastasesfromnon-small-celllungcancer[J].ClinLungCancer,2013,14(3SS):254-60.doi: 10.1016/j.cllc.2012.09.001.

*通訊作者

文章編號(hào)：1007-4287(2016)06-0941-03

中圖分類號(hào)：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

作者簡介：張?jiān)破?，男?2歲，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，主要從事臨床核醫(yī)學(xué)及研究工作。

(收稿日期：2015-10-23)

EffectofSalmoncalcitoninonmetabolismofBlood89Srandcombinedtreatmentwith89SrCl2inCancerPatientswithBoneMetastases

ZHANG Yun-ping1,LI Yang-kang1,LIU Yang-chen2.

(Department of Nuclear Medicine of Tumour Hospital of Shantou University Medical College,Sahtou 515031,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the effect of salmon calcitonin on concentration of blood89Sr and efficacy of treatment combined with89SrCl2 in blood of cancer patients with bone metastases.MethodsThere were 73 cases cancer patients with bone metastases selected from October 2013 to October 2014.29 cases were treated with89SrCl2 (4mci iv) combined with salmon calcitonin; 25 cases were treated with89SrCl2 and the 19 with other therapy.The total response rate and the pain level was estimated,the89Sr concentrations in blood were measured by Flame atomic absorption spectrophotometer.Two patients withdrawn due to death and all patients were followed up one year.ResultsThe 28 patients were treated with89SrCl2 (4mci iv) combined with salmon calcitonin,the pain levels were relieved in all patients except one (96.4%),89SrCl2 group were 83.33%(20/24).the 89Sr concentrations in blood of combined group were lower than89SrCl2 group or control group;There were no difference in concentration of89Sr in blood between89SrCl2 group and control group(P>0.05)after statistical analysis.ConclusionSalmon calcitonin can enhance absorbtion of89Sr the foci and synergetic role with89SrCl2 efficacy of cancer bone metastase.

Key words:Salmon calcitonin;89SrCl2;Treatment；Cancer;bone metastases