項(xiàng)天慶　呂亞林　余　蘭　段向青　丁　芳　蔡　釬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院口腔醫(yī)療中心，北京 100029)

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口服阿司匹林患者不停藥牙種植手術(shù)出血情況的臨床觀察

項(xiàng)天慶呂亞林*余蘭段向青丁芳蔡釬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院口腔醫(yī)療中心，北京 100029)

【摘要】目的 探討口服小劑量阿司匹林患者不停藥情況下行簡(jiǎn)單牙種植手術(shù)的安全性。方法選擇長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林的心血管患者45例納入試驗(yàn)組，每位患者不停藥情況下植入1～3枚種植體，采用牙齦拉攏縫合、鹽水紗布?jí)浩鹊染植刻幚泶胧┛刂菩g(shù)后出血；同時(shí)選擇未接受抗血小板治療或抗凝治療的患者45例納入對(duì)照組，每位患者植入1～3枚種植體，術(shù)后未采取特殊止血措施。兩組患者術(shù)中均無(wú)需大面積翻瓣植骨。觀察兩組患者術(shù)后即刻出血、延遲出血和嚴(yán)重出血發(fā)生率。結(jié)果試驗(yàn)組術(shù)后即刻出血患者共2例(4%)，對(duì)照組1例(2%)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.50)，強(qiáng)化局部處理措施后出血停止；試驗(yàn)組和對(duì)照組均無(wú)延遲出血和嚴(yán)重出血情況發(fā)生。結(jié)論口服小劑量阿司匹林患者行簡(jiǎn)單牙種植手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)很低，可在不停藥情況下實(shí)施手術(shù)。

【關(guān)鍵詞】出血；抗血小板治療；阿司匹林；牙種植

我國(guó)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和患病人數(shù)逐年攀升[1]，大量患者使用抗血小板藥物預(yù)防和治療心血管疾病，這部分患者在接受有創(chuàng)性口腔治療時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)管理受到了越來(lái)越多的關(guān)注。傳統(tǒng)觀點(diǎn)建議術(shù)前停用抗血小板藥物數(shù)日以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，目前更強(qiáng)調(diào)出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估[2-3]。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較小的口腔門診手術(shù)，越來(lái)越多的專家傾向于術(shù)前不停用抗血小板藥物，但這些研究多針對(duì)拔牙患者，牙種植方面的研究還很不充分。本研究通過(guò)觀察局部止血條件下牙種植手術(shù)出血情況，探討口服小劑量阿司匹林患者不停藥實(shí)施簡(jiǎn)單牙種植手術(shù)的安全性。

1研究對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年6月至2015年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院口腔醫(yī)療中心接受牙種植手術(shù)的口服小劑量阿司匹林患者45例納入試驗(yàn)組，并依年齡、性別、既往病史、種植牙位、種植體類型和植入種植體數(shù)目等條件匹配未接受抗血小板治療或抗凝治療的45例患者納入對(duì)照組。

試驗(yàn)組納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)；②肝、腎功能正常；③口服阿司匹林(75～150 mg/d)半年以上；④未服用其他抗血小板藥物或抗凝藥物；⑤牙列缺損或牙列缺失，要求種植牙修復(fù)。

對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)；②肝、腎功能正常；③未服用任何抗血小板藥物或抗凝藥物；④牙列缺損/缺失，要求種植牙修復(fù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心腦血管事件；②收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)/舒張壓>100 mmHg；③空腹血糖>8.0 mmol/L；④先天性凝血功能缺陷； ⑤血小板減少癥；⑥服用其他可能影響凝血功能的藥物；⑦腫瘤活動(dòng)期；⑧ 酗酒；⑨需要大面積翻瓣或植骨；⑩其他種植禁忌證。

本試驗(yàn)通過(guò)了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有受試對(duì)象全部簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1試驗(yàn)設(shè)備和藥品

牙科種植機(jī)(Bien air公司，瑞士)，心電監(jiān)護(hù)儀(Philip MP30，荷蘭飛利浦公司)，種植系統(tǒng)(Strauman, 瑞士Straumann公司/Ankylos，美國(guó)登士柏公司)；4%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))阿替卡因腎上腺素注射液(必蘭，法國(guó)碧蘭公司，每支1.7 mL，含鹽酸阿替卡因68 mg和酒石酸腎上腺素17μg)，復(fù)方氯已定漱口液(口泰, 深圳南粵藥業(yè)有限公司)，無(wú)損傷尼龍聚酯線(薇喬4.0，美國(guó)強(qiáng)生愛(ài)惜康公司)，頭孢地尼(全澤復(fù)，日本安斯泰來(lái)富山株式會(huì)社)，搶救藥品等。

1.2.2術(shù)前準(zhǔn)備

詳細(xì)詢問(wèn)并記錄既往病史，明確心腦血管及其他全身系統(tǒng)疾患的診療過(guò)程和目前用藥情況，除外手術(shù)禁忌。牙周基礎(chǔ)治療，控制牙齦炎性反應(yīng)。術(shù)前1 d安排相關(guān)試驗(yàn)室檢查，檢查項(xiàng)目包括：乙肝五項(xiàng)、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)抗體、全血細(xì)胞分析，凝血3項(xiàng)；試驗(yàn)組患者加查血小板凝集試驗(yàn)(platelet agglutination test，PAgT，花生四烯酸法)；代謝異?；颊呒硬橄鄳?yīng)檢查項(xiàng)目；風(fēng)濕性瓣膜病患者預(yù)防性口服頭孢地尼(100 mg, tid)。

1.2.3手術(shù)過(guò)程

患者取半臥位，左臂固定袖帶，連接12導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護(hù)儀，觀察靜息狀態(tài)下收縮壓、舒張壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和各導(dǎo)聯(lián)心電圖情況，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)異常的患者開(kāi)始手術(shù)。常規(guī)消毒鋪巾，4%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))阿替卡因腎上腺素注射液局部浸潤(rùn)麻醉，麻醉效果欠佳者加用神經(jīng)阻滯麻醉。采用翻瓣或牙齦環(huán)切技術(shù)暴露牙槽骨，逐級(jí)擴(kuò)孔，植入1～3枚種植體植入扭矩15～35 Ncm，安放愈合帽或愈合基臺(tái)，翻瓣患者牙齦拉攏縫合。0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液沖洗術(shù)區(qū)，持續(xù)滲血的試驗(yàn)組患者0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液紗布?jí)浩戎寡?；?duì)照組患者未做特殊處理。術(shù)后30 min觀察出血情況，仍有滲血的患者仔細(xì)檢查出血原因，采取延長(zhǎng)壓迫時(shí)間、嚴(yán)密縫合牙齦等局部止血措施；待出血停止準(zhǔn)予離院。醫(yī)囑不可猛烈漱口，不可舔嘬創(chuàng)面，手術(shù)當(dāng)日進(jìn)食溫軟食物，24 h內(nèi)不可刷牙，疼痛明顯者可口服對(duì)乙酰氨基酚緩釋片(強(qiáng)生，300 mg，PRN)。留急診醫(yī)師電話，告知患者延遲出血可繼續(xù)紗布?jí)浩龋瑖?yán)重出血必須回院復(fù)診。術(shù)后24 h、72 h電話回訪出血情況，術(shù)后1周復(fù)查。

1.2.4觀察指標(biāo)

本試驗(yàn)將術(shù)后30 min仍未停止的出血定義為即刻出血，離院后再次發(fā)生的出血定義為延遲出血，局部止血措施無(wú)效、需要輸血或入院治療方能止住的出血定義為嚴(yán)重出血。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

阿司匹林組植入種植體59枚(ITI 42枚/Ankylos 17枚)，人均植入種植體1.31枚，平均植入扭矩26.50Ncm，平均手術(shù)時(shí)間39.37 min；對(duì)照組植入種植體58枚(ITI 41枚/Ankylos 17枚)，人均植入種植體1.29枚，平均植入扭矩28.17Ncm，平均手術(shù)時(shí)間34.80 min。兩組在年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、高血壓和糖尿病患病比例、手術(shù)方式、人均植入種植體數(shù)目、平均植入扭矩和人均手術(shù)時(shí)間等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呋举Y料和手術(shù)情況，詳見(jiàn)表1、2。

阿司匹林組術(shù)后30 min即刻出血患者共2例(4%)，對(duì)照組1例(2%)，2組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.50)；強(qiáng)化局部處理措施后出血停止。阿司匹林組和對(duì)照組均無(wú)延遲出血和嚴(yán)重出血情況發(fā)生。術(shù)中及術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，種植成功率100%。

表1患者基本資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

VariableAspiringroup(n=45)Control(n=45)PAge/a57.29±11.4354.21±10.380.87Sex/(male/female)28/1725/200.67Durationofaspirintreatment/a4.04±3.420-Systemicdisease Hypertension20190.83 Diabetes25210.40 Angina200.49 AfterPCI3000.00 Aftercoronaryarterybypass800.00 Stroke300.24 Peripheralvasculardisease200.49PT/s10.53±0.4210.35±0.580.11APTT/s30.37±2.9829.81±2.740.64INR0.94±0.080.95±0.090.38PLT/(×109·L-1)225.38±41.25231.16±57.940.31PAgT/% Aggmax18.0±3.00-- Aggrate32.11±6.27--

PCI: percutaneous coronary intervention; PT: prothrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; INR:inter national normalized ratio; PLT:platelet; PAgT：platelet agglutination test; Aggmax：platelet maximum aggregation rate.

表2　實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組種植手術(shù)數(shù)據(jù)資料

3討論

隨著口腔種植修復(fù)技術(shù)的應(yīng)用和推廣，抗血小板治療患者的牙種植治療將是越來(lái)越多醫(yī)生需要面對(duì)的臨床問(wèn)題?？寡“逯委?口服阿司匹林、氯吡格雷等)廣泛用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防，多數(shù)情況下單獨(dú)給藥(以下簡(jiǎn)稱“單抗”)；某些情況下需要雙聯(lián)用藥(以下簡(jiǎn)稱“雙抗”)或與抗凝藥物聯(lián)合用藥[4]。抗血小板治療患者術(shù)前是否停藥需依據(jù)手術(shù)的緊急程度、血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)收益。停藥或減量用藥會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生率，可能造成癱瘓甚至死亡等嚴(yán)重后果[5]?？谇豢漆t(yī)生越來(lái)越多的接觸到長(zhǎng)期小劑量服用阿司匹林的用藥患者[6-7]。阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用不可逆，停藥至功能基本恢復(fù)需5～7 d。術(shù)前停用抗血小板藥物數(shù)日可以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但存在血栓風(fēng)險(xiǎn)。牙齒拔除等口腔小手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別被定義為非常低[8]，“單抗”患者拔牙術(shù)后即刻出血的發(fā)生率為0%～6%[9-12]，王文英等[13]研究顯示，高齡阿司匹林治療人群停藥組和非停藥組在拔牙術(shù)后10～30 min的出血情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。“單抗”患者拔牙術(shù)后延遲出血的發(fā)生率報(bào)道[9，14-16]差異較大，抗血小板治療患者牙種植方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少。Scully等[17]認(rèn)為無(wú)需大面積翻瓣、植骨或骨修整的簡(jiǎn)單種植牙術(shù)與牙拔除術(shù)創(chuàng)傷相當(dāng)甚至略輕。本研究中服用阿司匹林試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后即刻出血的發(fā)生率分別為4%和2%，差別沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組均無(wú)延遲出血和嚴(yán)重出血情況發(fā)生。后期隨訪種植手術(shù)成功率均為100%。

牙種植手術(shù)出血原因包括軟組織出血和骨組織出血。本研究對(duì)象選擇簡(jiǎn)單牙種植病例，無(wú)需大面積翻瓣、植骨或骨修整，局部使用含有腎上腺素的局部麻醉藥物(必蘭)浸潤(rùn)注射，有較好的局部軟硬組織止血作用，同時(shí)術(shù)中注意微創(chuàng)或盡可能減少手術(shù)創(chuàng)傷；達(dá)到初期穩(wěn)定性后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的種植床或骨孔的出血在扭矩大于 15 Ncm的種植體植入后均達(dá)到良好的骨組織止血。相較于拔牙術(shù)后需要止血海綿填塞等措施，種植體對(duì)骨組織擠壓止血效果更加明顯。軟組織出血受手術(shù)范圍、創(chuàng)傷程度和術(shù)后能否嚴(yán)密縫合影響，同時(shí)與患者年齡、肝腎功能、血管彈性、服用藥物以及長(zhǎng)期飲酒等全身情況密切相關(guān)。本研究采用牙齦拉攏縫合，鹽水紗布?jí)浩鹊戎寡胧恍g(shù)后阿司匹林組有2例、對(duì)照組有1例出現(xiàn)即刻出血，嚴(yán)密縫合，延長(zhǎng)壓迫止血時(shí)間后出血停止。無(wú)延遲出血及嚴(yán)重出血?？寡“寰奂瘎┝康陌⑺酒チ譄o(wú)法充分鎮(zhèn)痛，本試驗(yàn)對(duì)疼痛閾值較低的患者給予了對(duì)乙酰氨基酚口服，未見(jiàn)其對(duì)術(shù)后出凝血時(shí)間有顯著影響，與Aubertin等[18]研究結(jié)果一致。

目前尚無(wú)檢測(cè)血小板黏附和聚集功能的金指標(biāo)。Ivy法測(cè)定體外出血時(shí)間(bleeding time，BT)檢查對(duì)抗血小板治療患者出凝血時(shí)間的指導(dǎo)作用較差，已不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的檢查指標(biāo)，PT和INR是外源性凝血系統(tǒng)的檢查指標(biāo)；除罕見(jiàn)病例外，阿司匹林并不影響包括血小板計(jì)數(shù)(platelet, PLT)在內(nèi)的上述檢查指標(biāo)，因此本研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組在PLT、PT、APTT和INR等實(shí)驗(yàn)室檢查方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究選擇了應(yīng)用較為廣泛的血小板聚集試驗(yàn)作為術(shù)前檢查項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)組阿司匹林患者血小板最大聚集率(platelet maximum aggregation rate, Aggmax)平均為18.0%，血小板聚集斜率(platelet aggregation slope coefficient, Aggrate)平均為32.11%，在一定程度上反映了阿司匹林對(duì)血小板功能的抑制效果。

綜上所述，本研究表明口服小劑量阿司匹林的患者可在不停藥情況下實(shí)施簡(jiǎn)單牙種植手術(shù)，通過(guò)局部止血措施控制出血風(fēng)險(xiǎn)。囿于臨床所限，本試驗(yàn)未能對(duì)口服阿司匹林患者進(jìn)行隨機(jī)分組，亦無(wú)法對(duì)手術(shù)條件嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化。復(fù)雜牙種植手術(shù)以及“雙抗”患者牙種植手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)前是否需要停用抗血小板藥物尚需進(jìn)一步研究。

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編輯陳瑞芳

Clinical observation of the hemorrhagic risk in patients with low-dose aspirin therapy following dental implantation

Xiang Tianqing，LyuYalin*，Yu Lan，Duan Xiangqing，Ding Fang，Cai Qian

(DepartmentofStomatology，BeijingAnzhenHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100029，China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the feasibility of dental implantation therapy without altering antiplatelet therapy in patients taking low dose aspirin.MethodsPatients taking antiplatelet drug of low dose of aspirin and receiving dental implantation without altering aspirin dosage from June 2012 to March 2015 were enrolled into the trial group, the same number of 45 patients who had not taken oral anti-platelet drugs or anti-coagulant agents served as the control group after propensity-score matching. All implantation surgeries were performed without extensive gingival flapping or bone grafting. Hemorrhage condition of the implantation sites was checked 30 minutes after the surgery and additional hemostatic measures were supplemented if necessary．Patients were discharged until no blood oozing was observed. Telephone interviews were conducted at 24 hours, 72 hours after the procedure and a follow up visit was made 1 week later. The rates of post-operation hemorrhage were determined and analyzed using Fisher’s exact test with SPSS 19.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) software, and statistical significance was set at 0.05 level. ResultsThere were 2 immediate postoperative bleeding cases in the aspirin group and 1 case in the control group. No significant difference was detected between the two groups (P=0.50). None was observed for late postoperative bleeding and severe postoperative bleeding in either group.ConclusionOur study support the recommendation that there is no indication to alter single low dose aspirin before simple dental implantation surgery, and the local hemostatic measures are sufficient to control bleeding.

【Key words】hemorrhage; anti-platelet therapy; aspirin; dental implantation

基金項(xiàng)目：首都特色臨床應(yīng)用研究項(xiàng)目(Z121107001012026),中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)專項(xiàng)基金。This study was supported by The Capital Characteristic Clinical Application Research Project (Z121107001012026), the Chinese Stomatological Association Special Foundation.

*Corresponding author， E-mail：lvyalin@vip.sina.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.004]

【中圖分類號(hào)】R 782.12

(收稿日期：2016-03-29)

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-06-0719∶07網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1907.054.html

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