周發(fā)為，楊 溢

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·論著·

急性缺血性腦梗死患者缺血修飾清蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白水平及其對預(yù)后的價(jià)值研究

周發(fā)為，楊 溢

445000湖北省恩施市，湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院檢驗(yàn)科(周發(fā)為)；四川新健康成生物股份有限公司(楊溢)

【摘要】目的觀察急性缺血性腦梗死(AIS)患者血清缺血修飾清蛋白(IMA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，并探討二者對AIS預(yù)后的價(jià)值。方法選取2015年2月—2016年1月湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院神經(jīng)科確診的AIS患者77例為AIS組，及同期在本院進(jìn)行健康體檢的健康人群65例為對照組。根據(jù)《腦卒中的分型分期治療(建議草案)》將AIS患者的不同時(shí)期定義為急性期(n=77)和恢復(fù)期(n=77)，比較AIS組不同時(shí)期及對照組IMA、hs-CRP水平。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)將AIS患者分為中(n=31)、重度組(n=46)，比較不同神經(jīng)損傷患者IMA、hs-CRP水平。同時(shí)，對IMA水平與hs-CRP水平以及二者與NIHSS評分的相關(guān)性進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。結(jié)果AIS組不同時(shí)期及對照組IMA、hs-CRP水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中AIS組急性期、恢復(fù)期均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AIS組急性期均高于恢復(fù)期，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在急性期、恢復(fù)期AIS組患者IMA水平與hs-CRP水平均呈線性正相關(guān)(r值分別為0.42、0.48，P<0.05)。重度組患者IMA、hs-CRP水平均高于中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。IMA、hs-CRP水平與NIHSS評分均呈線性正相關(guān)(r值分別為0.58、0.42，P<0.01)。結(jié)論AIS患者IMA、hs-CRP水平均升高，二者有明顯的相關(guān)性，且均與NIHSS評分有關(guān)。因此，推測聯(lián)合檢測IMA、hs-CRP水平可能對AIS早期診斷、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療具有重要價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】腦梗死；缺血修飾清蛋白；超敏C反應(yīng)蛋白；預(yù)后

周發(fā)為，楊溢.急性缺血性腦梗死患者缺血修飾清蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白水平及其對預(yù)后的價(jià)值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(16)：1891-1894.[www.chinagp.net]

Zhou FW,Yang Y.Expression of ischemia-modified albumin and high sensitivity C reactive protein of patient with acute ischemic stroke and their value for prognosis[J].Chinese General Practice，2016，19(16)：1891-1894.

腦梗死是缺血性卒中的總稱，83%的腦卒中是由于腦動(dòng)脈急性閉塞所致的缺血性腦梗死，是人類主要的致殘、致死性疾病[1]。世界衛(wèi)生組織的報(bào)告明確指出，對急性缺血性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)危險(xiǎn)因素的識(shí)別及積極采取應(yīng)對措施是降低其發(fā)病率、致殘率、死亡率的根本所在[2]。因此獲取可靠的預(yù)后信息，對于AIS治療方案的制定、醫(yī)療資源的合理分配具有重要價(jià)值。缺血修飾清蛋白(ischaemia-modified albumin,IMA)是人血清清蛋白流經(jīng)缺血組織時(shí)產(chǎn)生的，其最早應(yīng)用于急性心肌缺血發(fā)作的早期診斷，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的高陽性預(yù)測值，且出現(xiàn)時(shí)間較早，具有高靈敏度[3]。IMA不具有心肌特異性，在慢性腎臟疾病伴有貧血、肺栓塞、癲癇、深靜脈栓塞等患者中均有升高。超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein,hs-CRP)是一種典型的急性時(shí)相蛋白，是體內(nèi)非特異性炎性反應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物，一般在組織損傷2～12 h血清水平就會(huì)明顯升高[4]。本研究通過觀察AIS患者血清IMA、hs-CRP水平，擬對AIS預(yù)后提供更多參考。

1對象與方法

1.1研究對象選取2015年2月—2016年1月湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院神經(jīng)科確診的AIS患者77例為AIS組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1995年第4屆全國腦血管病會(huì)議修訂的關(guān)于急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，顱腦影像學(xué)提示本次病損的低密度梗死病灶尚未出現(xiàn)，且存在缺血半暗帶[5]；(2)發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)的急性顱內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)首次發(fā)作的腦梗死；(3)年齡為40～79歲；(4)治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分≥4分[6]；(5)具有單側(cè)肢體癱瘓、偏癱、失語等確切的神經(jīng)系統(tǒng)定位體質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及其他嚴(yán)重疾病者；(2)近期使用過血小板抑制劑、抗凝劑者；(3)已知的獲得性或遺傳性出血體質(zhì)者；(4)阿爾茨海默病、精神異常性疾病，影響治療合作者；(5)妊娠期、過敏體質(zhì)、血壓>180/120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；(6)有顱內(nèi)出血史、14 d內(nèi)有出血史、30 d內(nèi)有手術(shù)史者；(7)顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)腫瘤以及蛛網(wǎng)膜下腔出血者。根據(jù)《腦卒中的分型分期治療(建議草案)》對AIS患者的不同時(shí)期進(jìn)行定義：急性期為1個(gè)月，包括發(fā)病24 h或48 h內(nèi)的第一階段、3～14 d的第二階段和15～30 d的第三階段；恢復(fù)期為2～6個(gè)月；后遺癥期為6個(gè)月以后[7]。另外，選取同期在本院進(jìn)行健康體檢的健康人群65例為對照組。本研究經(jīng)湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)，受試者均對研究內(nèi)容知曉，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1檢測方法所有受試者入院即刻及治療3個(gè)月時(shí)在肘正中靜脈抽取靜脈血8 ml，5 ml用于IMA檢測，3 ml用于hs-CRP檢測，分別放置于無抗凝劑的普通干管內(nèi)，室溫下靜置20 min，離心(半徑13.5 cm，3 000 r/min)10 min，用加樣器取上層血清置入儲(chǔ)存管中，在-80 ℃環(huán)境中儲(chǔ)存。IMA、hs-CRP試劑盒均購自于四川新健康成生物股份有限公司，使用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.2.2神經(jīng)功能評分采用NIHSS，內(nèi)容包括意識(shí)水平、意識(shí)水平提問、意識(shí)水平指令、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥13個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)分有3～5個(gè)等級，總分為0～42分，其中<1分為趨于正?；蛘?，1～4分為輕度神經(jīng)功能缺損，5～15分為中度神經(jīng)功能缺損，>15分為重度神經(jīng)功能缺損[6]。由2名具有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生分別對患者進(jìn)行NIHSS評分，取兩者均值為最后得分，評分均在入院24 h內(nèi)完成。

2結(jié)果

2.1兩組基本情況比較AIS組中合并糖尿病17例，高脂血癥30例，高血壓39例，對照組均為健康人群。兩組性別、年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

2.2AIS組不同時(shí)期及對照組IMA、hs-CRP水平比較AIS組不同時(shí)期及對照組IMA、hs-CRP水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中AIS組急性期、恢復(fù)期與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；AIS組急性期與恢復(fù)期比較，差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。在急性期、恢復(fù)期AIS組患者IMA水平與hs-CRP水平均呈線性正相關(guān)(r值分別為0.42、0.48，P<0.05)。

表1　兩組基本情況比較

注：AIS=急性缺血性腦梗死,a為t值

Table 2Comparison of the levels of IMA and hs-CRP among AIS patients at different time and controls

組別例數(shù)IMAhs-CRP對照組6541.09±12.88216.33±30.17AIS組 急性期7778.69±15.11a431.54±23.11a 恢復(fù)期7756.07±10.07ab329.71±20.38abF值155.771352.38P值<0.01<0.01

注：IMA=缺血修飾清蛋白，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與對照組比較，aP<0.05；與急性期比較，bP<0.05

2.3不同神經(jīng)損傷患者IMA、hs-CRP水平比較AIS組急性期NIHSS評分為(23.2±8.2)分。根據(jù)NIHSS評分，將AIS患者分為中、重度組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示不同神經(jīng)損傷患者IMA、hs-CRP水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。IMA、hs-CRP水平與NIHSS評分均呈線性正相關(guān)(r值分別為0.58、0.42，P<0.01)。

Table 3Comparison of IMA and hs-CRP levels between patients with moderate or severe nerve injury

組別例數(shù)IMAhs-CRP中度組3171.33±13.41415.06±33.19重度組4682.33±18.74449.22±22.09t值2.825.43P值0.01<0.01

3討論

IMA也稱鈷結(jié)合蛋白，是近年來發(fā)現(xiàn)的較為理想的缺血標(biāo)志物，生理?xiàng)l件下人血清清蛋白的氨基末端可與鈷、銅、鎳等過渡型金屬結(jié)合，當(dāng)清蛋白流經(jīng)缺血組織時(shí)，由于缺血引起的自由基損害、能量依賴性細(xì)胞膜破裂、酸中毒等導(dǎo)致清蛋白氨基末端序列發(fā)生變化，與外源性鈷結(jié)合力下降，而代謝產(chǎn)物堆積，微環(huán)境pH值下降，使鈷從循環(huán)蛋白的金結(jié)合位點(diǎn)釋放，在存在還原劑時(shí)，鈷離子轉(zhuǎn)化為氧化鈷，后者可生成超氧自由基，在超氧化物歧化酶作用下最終形成OH-，人血清清蛋白易受OH-損害，導(dǎo)致N末端序IMA檢測列的2～4個(gè)氨基酸發(fā)生改變，形成IMA[8]。國內(nèi)關(guān)于IMA在急性腦血管病中的研究較少，研究結(jié)論不甚一致[9]。任巍巍[10]對60例72 h內(nèi)發(fā)病的急性腦梗死患者采用清蛋白-鈷結(jié)合試驗(yàn)檢測血清IMA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此類患者IMA水平為(78.12±3.99)U/ml，明顯高于健康對照組IMA水平(32.23±2.47)U/ml(P<0.01)。本研究結(jié)果與其一致，且本研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者在恢復(fù)期IMA水平仍高于健康人群，說明組織缺血的情況仍然存在，提示對于3個(gè)月時(shí)的AIS患者，改善缺血的治療措施仍應(yīng)繼續(xù)，但由于IMA水平較急性期已明顯下降，缺血程度已有改善，故治療強(qiáng)度也應(yīng)適當(dāng)降低以免出血等不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，AIS患者急性期血清IMA水平與恢復(fù)期間有明顯差異，說明IMA水平可能反映AIS不同的缺血程度。任巍巍[10]對60例AIS患者IMA水平與梗死灶體積進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果表現(xiàn)出明顯相關(guān)性，并認(rèn)為IMA水平越高，考慮患者為AIS的可能性越大。可見，IMA水平與AIS缺血程度存在相關(guān)性，其機(jī)制可能是腦組織缺血、低氧形成的梗死灶，誘導(dǎo)血清清蛋白氧化修飾，缺血越嚴(yán)重，損傷越重，氧化修飾越明顯，IMA水平越高。雖然，IMA并不具有組織特異性，但對AIS患者顱腦損傷程度的反應(yīng)是肯定的。這從IMA在中、重度NIHSS評分中的明顯差異也可看出。王平平等[11]對10個(gè)臨床研究中心953例AIS患者進(jìn)行入院當(dāng)天、發(fā)病90 d的NIHSS評分與Barthel指數(shù)量表(BI)數(shù)值觀察，發(fā)病90 d時(shí)BI評分≥95分為預(yù)后良好，<90分為預(yù)后不良，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NIHSS評分對患者功能殘疾的預(yù)測能力隨著神經(jīng)功能缺損程度增大而增加，對中、重度AIS患者結(jié)局預(yù)測能力較佳。本研究中重度組患者IMA水平明顯高于中度組，提示高水平IMA的AIS患者預(yù)后不佳。李雪蓮等[12]對98例AIS患者進(jìn)行IMA升高與正常的分組劃分，并對比入院時(shí)及出院時(shí)(或住院2周)兩組NIHSS評分、進(jìn)展性卒中、死亡例數(shù)，結(jié)果表明血清IMA升高組均差于正常組。李雪蓮等的研究是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品來判斷IMA水平正常與否，考慮IMA不具有組織差異性，其在AIS患者的程度劃分尚有待研究，故本研究未對研究對象進(jìn)行IMA的層級分組，但從結(jié)果來看均揭示了IMA對AIS患者預(yù)后的判斷價(jià)值。

hs-CRP是一種炎性靈敏指標(biāo)，在缺血性腦血管疾病發(fā)生中起著重要作用。hs-CRP水平升高的炎性機(jī)制與急性腦梗死發(fā)生的遲發(fā)性神經(jīng)損傷有關(guān)，且hs-CRP增高可作為卒中、猝死和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的獨(dú)立預(yù)測因素及預(yù)后判斷指標(biāo)[13-14]。劉曉[15]對124例腦梗死患者及81例健康體檢者進(jìn)行不同時(shí)期hs-CRP水平比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，72 h hs-CRP水平開始升高，1周左右達(dá)高峰，14 d時(shí)接近對照組，中、重度患者h(yuǎn)s-CRP在不同時(shí)期升高明顯，且hs-CRP與臨床神經(jīng)功能缺損評分呈明顯正相關(guān)，預(yù)后不良組不同時(shí)期hs-CRP水平均明顯高于良好組。本研究結(jié)果與其基本一致，但是3個(gè)月時(shí)hs-CRP水平仍與對照組存在差異。本研究入選的AIS患者均為中、重度患者，且重度患者占59.7%(46/77)，因此恢復(fù)期時(shí)hs-CRP水平仍然較高，劉曉[15]入選的腦梗死患者輕、中、重度均有，重度僅占32.3%(40/124)，這是造成研究結(jié)果差異的重要原因。同時(shí)，這種差異性也說明hs-CRP水平在不同時(shí)期判斷AIS嚴(yán)重度上具有重要參考價(jià)值。從hs-CRP水平與NIHSS評分的關(guān)系來看，其不僅與NIHSS呈線性正相關(guān)，且可作為AIS預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。

本研究對IMA水平與hs-CRP水平進(jìn)行了Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示二者在不同時(shí)期的AIS患者中均表現(xiàn)出了明顯的線性正相關(guān)關(guān)系，說明二者在AIS發(fā)生、發(fā)展過程中可能互為因果，共同促進(jìn)了疾病，但是其中的確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究揭示。如前所述IMA在多種缺血性疾病中均可能表現(xiàn)出高水平，缺乏特異性，而與hs-CRP的聯(lián)合監(jiān)測為判斷確切缺血組織提供了幫助。

綜上所述，IMA與hs-CRP均為早期AIS血清異常表達(dá)指標(biāo)，二者聯(lián)合檢測可能對于判斷AIS預(yù)后，指導(dǎo)急性期、恢復(fù)期制定合理治療方案均具有參考價(jià)值。本研究雖然揭示出了IMA與hs-CRP在AIS預(yù)后判斷中的關(guān)聯(lián)性與參考性，但由于設(shè)置的觀察時(shí)間點(diǎn)較為有限，對預(yù)后判斷的時(shí)間節(jié)點(diǎn)較為模糊。在未來觀察中擬對AIS多時(shí)間節(jié)點(diǎn)的IMA、hs-CRP水平進(jìn)行監(jiān)測，為判斷AIS預(yù)后提供更準(zhǔn)確的參考。

作者貢獻(xiàn)：周發(fā)為主要承擔(dān)文獻(xiàn)收集、擬定課題、檢測標(biāo)本、撰寫文章等工作；楊溢承擔(dān)選題指導(dǎo)、文章修改等工作。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Expression of Ischemia-modified Albumin and High Sensitivity C Reactive Protein of Patient With Acute Ischemic Stroke and Their Value for Prognosis

ZHOUFa-wei,YANGYi.

ClinicalLaboratory,MindaHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityforNationalities,Enshi445000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression of ischaemia-modified albumin (IMA) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and explore their value for the prognosis of AIS.MethodsWe enrolled 77 patients who were definitely diagnosed with AIS in the department of neurology in Minda Hospital Affiliated to Hubei University for Nationalities from February 2015 to January 2016 as AIS group,and enrolled 65 healthy people who received physical examination in the hospital in the same period as controls.According to Treatment for Stroke by Classification and Staging (recommended draft),we defined AIS patients at differernt times as acute stage (n=77) and recovery stage (n=77).Expression of IMA and hs-CRP was compared among AIS patients at different stages and controls.According to NIHSS,the patients were divided into moderate group (n=31) and severe group (n=46),and the levels of IMA and hs-CRP of patients with different nerve injury degrees were compared.Meanwhile,Pearson correlation analysis was conducted to investigate the correlation between the levels of IMA and hs-CRP and their correlation with NIHSS score.ResultsAIS patients at different stages and controls were significantly different in the levels of IMA and hs-CRP (P<0.05);AIS patients at acute stage and recovery stage were higher than controls (P<0.05),and AIS patients at acute stage were higher than AIS patients at recovery stage (P<0.05).There was positive linear correlation between IMA level and hs-CRP level in AIS patients at acute stage and recovery stage (r value was 0.42 and 0.48 respectively，P<0.05).Severe AIS patients were higher than moderate AIS patients in the levels of IMA and hs-CRP (P<0.05).Levels of IMA and hs-CRP were positively linearly correlated with NIHSS score (r value was 0.58 and 0.42 respectively，P<0.01).ConclusionAIS patients have higher IMA and hs-CRP levels,and there is correlation between the levels of IMA and hs-CRP and correlation between IMA and hs-CRP levels and NIHSS score.Therefore,the combined detection of IMA and hs-CRP levels may have significant value for the early diagnosis of AIS,prognosis and guidance on the treatment.

【Key words】Brain infarction;Ischaemia-modified albumin;High sensitive C-reactive protein;Prognosis

基金項(xiàng)目：四川省科技廳課題(2013SC0009)——心腦血管疾病系統(tǒng)化檢測產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化

通信作者：楊溢，611731四川省成都市，四川新健康成生物股份有限公司；E-mail：253377243@qq.com

【中圖分類號(hào)】R 725.631.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.16.009

(收稿日期：2016-02-05；修回日期：2016-04-12)