劉　穎，李德天，劉大軍，蘇雪松

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氨氯地平對合并高血壓腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度的影響

劉穎，李德天，劉大軍，蘇雪松

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎臟內(nèi)科，沈陽 110004

[摘要]目的探討氨氯地平對合并高血壓腎病綜合征患者他克莫司血藥濃度的影響。方法收集2013年12月至2015年10月我科收治的合并高血壓腎病綜合征患者13例，比較合用氨氯地平前后患者血壓控制情況及患者他克莫司的血藥濃度。結(jié)果兩藥合用后，所有患者清晨血壓較合用前降低(P<0.05)，他克莫司血藥濃度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論合用氨氯地平可使合并高血壓腎病綜合征患者血壓控制良好，維持他克莫司血藥濃度在治療窗內(nèi)的同時降低其用藥劑量，提高了患者的依從性。

[關(guān)鍵詞]腎病綜合征；他克莫司；氨氯地平；血藥濃度

0引言

他克莫司是新一代鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，臨床上廣泛應(yīng)用于實體器官移植及自身免疫性疾病的治療[1]。近年來研究證實,他克莫司在治療腎病綜合征方面也取得了較為滿意的療效[2]。因其治療窗窄，且具有固有的腎毒性，在一定程度上限制了臨床應(yīng)用。氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，通過松弛血管平滑肌，降低血管阻力平穩(wěn)降壓，也可有效改善腎臟血流，改善腎功能[3]。而氨氯地平與他克莫司都經(jīng)CYP3A代謝[4]，故他克莫司和氨氯地平合用時，可能會產(chǎn)生相互影響。因此，對服用他克莫司合并高血壓腎病綜合征的患者聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平時，應(yīng)該注意患者他克莫司血藥濃度變化情況，以指導(dǎo)患者合理用藥。本研究比較了服用氨氯地平前、后，合并高血壓腎病綜合征患者的血壓降低程度及他克莫司的血藥濃度改變情況，明確氨氯地平與他克莫司在合并高血壓腎病綜合征患者體內(nèi)的相互作用及其影響程度，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料選取我院2013年12月至2015年10月合并高血壓腎病綜合征患者13例，平均年齡57.4歲，男11例，女2例，病程(13.6±8.2)個月。13例中，原發(fā)性腎病綜合征11例(激素耐藥7例，頻繁復(fù)發(fā)4例)，乙肝相關(guān)腎病2例。病理診斷：原發(fā)性膜性腎病6例，局灶節(jié)段性腎小球硬化2例，IgA腎病2例，不典型膜性腎病1例，膜性增生性腎小球腎炎2 例，本研究經(jīng)過本院倫理委員會同意，所有入組患者簽署知情同意書。

1.3分組及治療方案分組：采用自身前后對照法，合并使用氨氯地平前為合用前組，合并使用氨氯地平后為合用后組。治療方案:患者空腹1 h后予他克莫司口服，初始劑量為1 mg，間隔12 h口服，口服藥物1周后，于患者末次服藥12 h后，采集外周靜脈EDTA抗凝血2 mL用于他克莫司血藥濃度檢測；采集結(jié)束后，予患者氨氯地平5 mg，1次/d口服，在此之前可給予除鈣抗劑之外的其他降壓藥控制血壓；氨氯地平使用達l周后，再次于患者末次口服他克莫司12 h后,采集外周靜脈EDTA抗凝血2 mL用于他克莫司血藥濃度檢測。

1.4他克莫司濃度檢測方法清晨禁食水，于患者末次服藥12 h后采集外周靜脈EDTA抗凝血2 mL，3 000 r/min，離心10 min，取上層血清0.5 mL置于2 mL離心管中，加1.5 mL乙腈，渦旋1 min，10 000 r/min，離心15 min，取全部上清在氮氣吹干儀下吹干，用流動相稀釋后進行Lc-MS/MS分析(ARCHITECT 分析儀，型號i1000SR)。

1.5血壓的測量測量患者清晨服藥前基礎(chǔ)血壓。血壓測量前30 min禁止運動、飲用咖啡或吸煙，患者需至少坐位休息5 min。選擇定期校準水銀血壓計測量，且使用標準規(guī)格袖帶，患者選坐位，上臂與心臟持同一水平。相隔2 min再次測量，取2次讀數(shù)的平均值。若收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)差值在5 mmHg以上，需再次測量，取3次讀數(shù)的平均值記錄。

1.6觀察指標患者合并應(yīng)用氨氯地平0、1、4周后，于我院完善血清白蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白定量檢查，監(jiān)測每日空腹及三餐后指尖血糖，記錄患者用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1合用氨氯地平前后他克莫司血藥濃度情況合并應(yīng)用氨氯地平后,患者他克莫司血藥濃度為(7.66±1.25)ng/mL，與合并應(yīng)用前[(5.04±1.21)ng/mL]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。用藥前后氨氯地平劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　合用氨氯地平前后他克莫司劑量

2.2合用氨氯地平前后血壓改變情況合用氨氯地平治療后，患者平均收縮壓和平均舒張壓與合用氨氯地平前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　合用氨氯地平前后患者血壓變化情況

2.3合用氨氯地平前后各項指標變化比較見表3。合并用藥1周、4周時，患者血清白蛋白、血肌酐與0周時比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨著用藥時間延長，24 h尿蛋白定量略有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3　合用氨氯地平前后各項指標比較(n=13)

2.4安全性評估13例中，出現(xiàn)新發(fā)糖尿病1例，糖耐量異常1例，加用口服降糖藥治療后，血糖均控制良好。

3討論

隨著對腎病綜合征發(fā)病機制研究的不斷深入和科學(xué)技術(shù)的進步，越來越多的新型免疫抑制劑逐漸應(yīng)用于臨床，特別是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，以其良好的治療效果和較小的不良反應(yīng)視為治療難治性腎病綜合征的一線用藥[5]。他克莫司通過結(jié)合受體形成復(fù)合物，下調(diào)細胞質(zhì)內(nèi)T細胞因子活化增殖所必需的鈣調(diào)磷酸酶的活性，使T淋巴細胞活化和依賴T輔助細胞B細胞增殖受到抑制，進而抑制炎性細胞因子(如：IL-2、IL-3、 IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-α)基因的轉(zhuǎn)錄和表達，從而發(fā)揮免疫抑制作用[6-8]，在臨床中廣泛用于器官移植、腎病綜合征及其他自身免疫性疾病的治療。近年研究表明，環(huán)孢素A、他克莫司雖然有相似的生物作用機制(同屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑)，但在分子水平的作用強度上，他克莫司比環(huán)孢素A強10～100倍，因此，其臨床應(yīng)用劑量較環(huán)孢素A明顯減少，進而明顯降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的毒副作用。環(huán)孢素A可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1 (TIMP-1)的表達，加速腎臟組織纖維化進程。而他克莫司不僅沒有明顯表達TGF-β，還可以通過下調(diào)TIMP-1的表達，改善腎臟組織纖維化[9-11]。另外，他克莫司可以通過抑制血小板聚集，減輕因血小板活化誘發(fā)的微炎癥反應(yīng)[12]。但是，他克莫司在個體之間及個體內(nèi)吸收效率差異極大[13]，口服生物利用度為4%～89%，這與藥物獨特的代謝過程相關(guān)。他克莫司口服經(jīng)腸道吸收，通過腸黏膜上皮細胞的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運，經(jīng)CYP3A代謝[14-15]，CYP3A是細胞色素P450酶的亞族，主要在人體的腸道和肝臟上表達，與藥物的首過清除效應(yīng)有著密切聯(lián)系[16]。因此，影響CYP3A和P-糖蛋白的活性可調(diào)整藥物的生物利用度和清除率，進而改變他克莫司的血藥濃度。治療腎病綜合征時，他克莫司治療濃度需調(diào)整為5～10 ng/mL。已有研究證實，他克莫司血藥濃度過低無法有效控制病情，濃度過高則增加不良反應(yīng)，特別是腎臟不可逆損傷，血肌酐進行性上升[17]。當他克莫司的血藥濃度超過20 ng/mL時，腎毒性的發(fā)生率增加2.2倍[18]。為有效治療腎病綜合征，減輕藥物腎毒性，應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司的血藥谷濃度來調(diào)整劑量。在本研究中，13例患者應(yīng)用他克莫司后未出現(xiàn)血肌酐明顯上升，可能與嚴密監(jiān)測血藥濃度相關(guān)。本研究顯示，他克莫司的不良反應(yīng)主要為血糖升高，但通過給予降糖治療后，血糖均控制良好，未見其他嚴重不良反應(yīng)，這可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

腎病綜合征發(fā)病機制復(fù)雜，其中高血壓為加速病情進展的一個重要因素。合并高血壓的腎病綜合征患者往往伴有腎功異常[19]，部分患者將逐漸進展為終末期腎臟病。此外，應(yīng)用他克莫司可通過興奮交感神經(jīng)、下調(diào)內(nèi)源性一氧化氮的合成、活化腎臟遠曲小管鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運體(Na-Cl cotransporter，NCC)，引起血管收縮，血壓增高，導(dǎo)致腎臟灌注不足，纖維化進程加重[20-21]。因此，積極有效地控制血壓為治療腎病綜合征的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

氨氯地平為第三代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過阻斷鈣離子作為第二信使所介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素縮血管作用，促使高血壓患者腎小球出球小動脈擴張[22-23]，腎小球毛細血管內(nèi)壓恢復(fù)正常。已有研究證實，對服用環(huán)孢素A (Cyclosporine A,CSA)6個月以上的腎移植后高血壓患者，應(yīng)用氨氯地平可有效控制血壓，同時增加腎臟血流量，顯著提高腎小球濾過率，腎血管阻力顯著降低，因而能起到防護鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性的作用[24]。此外，氨氯地平是P-糖蛋白的底物，主要由CYP3A代謝，可通過競爭性地抑制肝臟及其他部位的CYP3A[25]，進而影響他克莫司的血藥濃度。因此，本研究收集了13 例合并高血壓腎病綜合征患者，在應(yīng)用他克莫司的同時加用氨氯地平，對其降壓效果、提升他克莫司血藥濃度情況進行了初步的探討。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者合用氨氯地平后他克莫司血藥濃度均顯著升高，并且合用氨氯地平的患者血壓較前下降。說明氨氯地平可以有效提高他克莫司血藥濃度，減少用藥劑量，降低治療成本，同時，對血壓控制良好，提高了治療的依從性，有助于他克莫司在臨床上發(fā)揮更大的作用。但因該試驗患者樣本量較少，隨訪時間較短，未能進一步明確合用氨氯地平后是否對他克莫司的治療效果產(chǎn)生影響。

總之，合用氨氯地平可使合并高血壓腎病綜合征患者的血壓控制良好，使他克莫司濃度維持在治療窗內(nèi)的同時降低用藥劑量，提高了患者的依從性。

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Effect of amlodipine on tacrolimus blood concentration of patients with nephrotic syndrome and hypertension

LIU Ying,LI De-tian,LIU Da-jun,SU Xue-song

(Department of Nephrology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the effect of amlodipine on tacrolimus blood concentration of patients with nephrotic syndrome and hypertension.MethodsThirteen patients with nephrotic syndrome and hypertension who used tacrolimus were collected.The blood pressure and blood concentration of tacrolimus were compared before and after amlodipine administration.ResultsAfter amlodipine medication,the blood pressures decreased (P<0.05),while the blood concentration of tacrolimusraise significantly(P<0.05).ConclusionAmlodipine can decrease the blood pressure in patients with nephrotic syndrome and hypertension,and reduce the dosage of tacrolimus which remains in the therapeutic concentration window,increase patients′ compliance.

Key words：Nephrotic syndrome;Tacrolimus;Amlodipine;Blood concentration

收稿日期：2015-09-15

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606020