姜　敏，曾越燦，遲　峰，吳　榮

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氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑方案治療晚期乳腺癌的臨床研究

姜敏，曾越燦，遲峰，吳榮*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110022

[摘要]目的觀察分析氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑治療晚期乳腺癌的療效和安全性。方法選取我院經(jīng)病理確診的52例晚期乳腺癌患者，隨機分為試驗組及對照組。試驗組29例，應(yīng)用氨磷汀500 mg/m2，化療開始前30 min靜脈滴注；吉西他濱1 000 mg/m2靜點，第1、8天；順鉑30 mg/m2避光靜點，第1～3天。對照組23例，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑，劑量及用法同試驗組。兩組均以3周為1個周期。結(jié)果52例均納入分析，試驗組、對照組的有效率分別為37.9%、47.8%，疾病控制率為70.3%、78.2%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，試驗組骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯降低，頭暈的發(fā)生率升高，而兩組肝腎功能損傷、惡心嘔吐等例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論氨磷汀聯(lián)合吉西他濱與順鉑治療晚期乳腺癌，可減輕骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性，對治療效果無影響。

[關(guān)鍵詞]氨磷汀;吉西他濱;順鉑;乳腺癌

0引言

乳腺癌的發(fā)病率及死亡率在女性惡性腫瘤中均位居首位，死亡率約為14%[1]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)知識的普及和大眾自檢意識的提高，早期乳腺癌的檢出率有所提高，但一線治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者仍然很多。由于大部分患者既往輔助治療是以蒽環(huán)、紫杉類藥物為主，因此晚期乳腺癌患者中蒽環(huán)、紫杉類耐藥的比例大大增加。吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案是上述兩種藥物產(chǎn)生耐藥性時的有效治療選擇，但其不良反應(yīng)較重，包括骨髓抑制、腎毒性、胃腸道反應(yīng)等，往往限制了藥物的使用，影響療效。

氨磷汀作為美國FDA批準的第一個廣譜細胞保護劑，最初是一種輻射防護劑，主要用于保護機體正常細胞避免受到放射性損傷，在放療時保護正常組織而不影響放療療效，這一作用已經(jīng)由動物試驗及臨床試驗證實[2-4]。目前，氨磷汀在減輕化療不良反應(yīng)中得到越來越多的應(yīng)用，并且對化療藥物導(dǎo)致的骨髓、心臟、腎臟、外周神經(jīng)系統(tǒng)損失均具有保護性作用[5-7]。本文納入我院2013年3月至2015年4月既往應(yīng)用蒽環(huán)類或紫杉類或蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類治療失敗而更換治療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)的晚期乳腺癌患者52例，回顧性分析氨磷汀在吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療中的保護作用及近期療效。

1材料與方法

1.1入組標準入組52例患者均為女性，已經(jīng)由細胞學(xué)或病理學(xué)診斷為乳腺癌；臨床及影像學(xué)檢查明確為Ⅳ期乳腺癌，有至少1個符合RECIST標準可以測量的病灶；年齡<75歲，ECOG PS評分≤2分，預(yù)測生存期≥3個月；術(shù)后輔助治療時應(yīng)用蒽環(huán)和紫杉類藥物，治療結(jié)束后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；初診時為晚期，一線應(yīng)用蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療后病情進展；入組前3周未行任何抗腫瘤治療；全組患者用藥前血常規(guī)、血生化、常規(guī)心電圖等化驗檢查基本正常，排除化療禁忌。所有患者接受2～8個周期化療。入組患者簽署知情同意書，自愿參與并配合治療及隨訪。

1.2一般資料入組52例蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，隨機分為試驗組和對照組?；颊吣挲g26～71歲，中位年齡55歲；3例ECOG評分2分；絕經(jīng)前27例，絕經(jīng)后25例；三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)16例，Luminal型25例，Her-2陽性11例；浸潤性導(dǎo)管癌37例，浸潤性小葉癌7例，髓樣癌4例，腺樣囊腺癌2例，副乳腺癌1例，乳頭狀癌1例。單個部位轉(zhuǎn)移者25例，兩部位轉(zhuǎn)移者12例，多個部位轉(zhuǎn)移者15例。既往行手術(shù)治療者39例，未行手術(shù)者13例。兩組患者一般情況見表1。

表1　患者的一般資料(例，%)

1.3ECOG PS評分標準0分：活動能力完全正常，較之病前沒有明顯差別；1分：具備自由行走、從事輕體力活動的能力，但不具備從事較重體力活動的能力；2分：雖可自由行走，生活能夠自理，但不具備工作能力，日間超過一半的時間能夠下床活動；3分：生活僅能部分自理，日間超過一半時間臥床或需輪椅支撐；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。

1.4治療方法試驗組：氨磷汀聯(lián)合GP方案。具體用藥：氨磷汀(阿米福汀，大連美羅大藥廠)500 mg/m2，溶于50 mL生理鹽水，化療開始前30 min靜脈滴注，15 min滴完；吉西他濱(澤菲，江蘇豪森藥業(yè))1 000 mg/m2靜點30 min，第1天及第8天；順鉑25 mg/m2避光靜點2 h，第1～3天。對照組：GP方案，用藥劑量及用法同試驗組。21 d為1個周期，按周期連續(xù)給藥，在化療期間每周復(fù)查血常規(guī)、血生化，并給予相應(yīng)對癥支持治療。

1.5療效及安全性評價標準

1.5.1近期療效評價每行2個化療周期后，均依據(jù)實體腫瘤療效評價標準(RECIST 1.1)判斷兩組患者的近期療效。完全緩解(Complete response，CR)：病灶全部消失維持4 周；部分緩解(Partial response，PR)：病灶最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小50%，其他非目標病灶無增大，持續(xù)超過4 周；疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD):病灶兩大直徑的乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過4 周；疾病進展(Progressive disease，PD)：病灶兩大直徑的乘積增大超過25%。以CR與PR累加計算有效率(Response rate，RR)，以CR、PR、SD累加來計算疾病控制率(Disease control rate，DCR)。

1.5.2不良反應(yīng)兩組每個用藥周期均評價不良反應(yīng)，并按周期連續(xù)給藥直至出現(xiàn)疾病進展，患者無法耐受藥物相關(guān)毒性，或患者拒絕完成治療要求退出。參照《美國國家癌癥研究所-通用毒性標準》(NCI-CTC)3.0版，將不良反應(yīng)按照分級標準分為0～Ⅳ度，其中Ⅲ～Ⅳ度為重度不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件。分類變量用計數(shù)和百分數(shù)表示，計數(shù)資料兩組間比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較兩組患者年齡以及化療療程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。入組的52例患者均可以評價療效。其中CR 1例(1.9%)，PR 21例(40.4%)，SD 19例(36.5%)，PD 11例(21.2%)，有效率為42.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，疾病控制率為78.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較與對照組相比，試驗組的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)重度骨髓抑制的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，對周圍神經(jīng)的保護作用明顯，其外周神經(jīng)毒性明顯降低(P<0.05)；消化道惡心、嘔吐的發(fā)生率雖然有所升高，但并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，肝功能、腎功能損傷的發(fā)生率未見明顯變化。氨磷汀的主要不良反應(yīng)為低血壓、頭暈等，在本研究中，試驗組頭暈的發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2　兩組患者近期療效評價(例,%)

表3　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3討論

臨床上，乳腺癌治療的主要方式為手術(shù)、放療、化療及內(nèi)分泌治療，而晚期乳腺癌的主要治療方案為化療。由于目前乳腺癌一線治療方案通常選用含蒽環(huán)類或(和)紫杉類的藥物[8]，所以，病情進展后，對以上兩種藥物耐藥的患者越來越多。晚期乳腺癌一線治療失敗后，需要更換化療方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑是一個比較有效的選擇[9]，二者與蒽環(huán)類及紫杉類藥物無交叉耐藥[10]。

吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝物化療藥，在核苷激酶的作用下，生成具有活性的二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷。二者通過兩種作用機制抑制DNA合成，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用。一方面，抑制核苷酸還原酶的活性，導(dǎo)致合成DNA所必需的原料無法生成。另一方面，二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷競爭摻入到DNA鏈中，甚至RNA分子中，且無法被修復(fù)，使得延伸的DNA鏈增加了一個核苷酸，從而阻礙掩蔽鏈的形成。體外試驗中已經(jīng)證實，吉西他濱主要作用于DNA合成期(S期)的細胞，是細胞周期特異性藥物。而順鉑為非細胞周期特異性藥物，與吉西他濱具有協(xié)同抗腫瘤作用，臨床使用取得了良好的效果，在患者可耐受的前提下增大用藥劑量可提高療效，但長期或大劑量使用可造成嚴重腎損害，甚至急性腎功能衰竭；且可導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性，出現(xiàn)感覺異常、腱反射消失、共濟失調(diào)等癥狀[11]，在一定程度上限制了其臨床使用。GP方案目前是美國NCCN推薦用于治療多種晚期惡性腫瘤的首選方案，兩藥聯(lián)合應(yīng)用在增加治療效果的同時也帶來了更多的不良反應(yīng)，主要有骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)以及周圍神經(jīng)毒性等，部分患者因無法耐受不良反應(yīng)而減量治療、延遲化療周期，甚至中斷治療，危及生命。因此，如何降低不良反應(yīng)程度，盡可能促使患者完成化療，并且在一定程度上保證療效，成為臨床醫(yī)生思考的問題。

氨磷汀(WR-2721)是一種前體藥物，本身不具有保護細胞的作用，需要在細胞膜堿性磷酸酶的作用下水解為巰基化合物WR1605，成為有活性的產(chǎn)物，發(fā)揮選擇性保護正常細胞的作用。WR-1065 的自由巰基可在細胞內(nèi)直接與烷化劑、鉑類等化療藥物相結(jié)合而減輕其相應(yīng)毒性作用，并可清除放、化療中產(chǎn)生的氧自由基，抑制過氧化物對細胞的損傷。WR-1065提供修復(fù)DNA 損傷所需的氫，降低放化療引起的DNA 損傷；WR-1065與DNA核蛋白結(jié)合后，改變?nèi)旧|(zhì)核小體間的結(jié)構(gòu)，使其不易被降解，因而可減少放、化療引起的正常組織細胞凋亡[12]。

氨磷汀對正常組織的選擇性保護作用與以下機制有關(guān)：WR-2721轉(zhuǎn)化為具有活性的WR-1065 需要與細胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶，而正常組織細胞中堿性磷酸酶比腫瘤細胞高275倍，因此，WR-2721 進入機體后，很快被正常組織吸收、轉(zhuǎn)化為WR-1065，發(fā)揮保護作用；而腫瘤細胞中，WR-2721主要依賴被動擴散，運轉(zhuǎn)速度極慢，對腫瘤細胞的作用很小。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，氨磷汀及其活性代謝產(chǎn)物在正常組織細胞中的蓄積劑量比腫瘤細胞中的高100倍[13]，并且其分布、清除的半衰期很短，主要在正常組織中攝取、轉(zhuǎn)化、發(fā)揮保護作用，因此，可以認為，氨磷汀保護患者的正常組織，改善化療患者的耐受性，同時不會明顯降低化療效果[14-17]。

目前對于氨磷汀在化療中的作用仍存在爭議。無論是動物試驗還是臨床研究都證實了預(yù)防性使用氨磷汀對放化療可能引起的多種重要臟器損傷具有保護作用[18-24]。但同時也有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合氨磷汀用藥并未減輕化療的不良反應(yīng)，反而加重了消化道反應(yīng)，增加了低血壓的發(fā)生率[25-26]。Movsas 等[27]進行的一項大樣本Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提示，聯(lián)用阿米福汀可能會降低肺癌療效。本研究顯示，試驗組與對照組的有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步按照乳腺癌亞型進行亞組分析，其有效率差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義，與大多數(shù)研究結(jié)果一致，說明氨磷汀應(yīng)用不會降低化療方案的抗腫瘤效應(yīng)。氨磷汀聯(lián)合GP方案組的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)重度骨髓抑制的發(fā)生率有所降低(P=0.04)，其外周神經(jīng)毒性明顯減輕(P=0.038)；而氨磷汀對于血液系統(tǒng)的保護作用有助于晚期腫瘤患者接受進一步治療，爭取延長生存期。該藥雖然一定程度增加了頭暈、低血壓等不良反應(yīng)，但經(jīng)對癥治療后可耐受。

大部分晚期乳腺癌患者需要經(jīng)歷連續(xù)多次化療，常有骨髓萎縮或纖維化，造成骨髓造血功能下降；同時考慮到既往化療藥物的累積毒性，肝臟、腎臟、心臟等重要臟器功能也會受損。本研究表明，氨磷汀可保護骨髓功能，降低周圍神經(jīng)毒性，且不會影響GP方案的近期療效。但本研究樣本量較少，缺乏遠期療效評價，且氨磷汀選擇性保護細胞的確切機制仍不明確，有待于進一步研究。

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Amifostine combined with gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced breast cancer

JIANG Min,ZENG Yue-can,CHI Feng,WU Rong*

(Department of Medical Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

[Abstract]ObjectiveTo assess and analyze the efficacy and safety of amifostine combined with gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced breast cancer.MethodsFifty-two patients with advanced breast cancer were randomly divided into two groups.Trail group (n=29) was treated with amifostine 500 mg/m2 at 30 min before chemotherapy,gemcitabine 1 000 mg/m2 on d 1 and d 8 and DDP 30 mg/m2 on d1～3.Control group (n=23) was applied with gemcitabine and cisplatin of the same dose as trail group.All the patients were treated for 3 weeks as a cycle.ResultsAll the patients (n=52) were included for analysis.The response rates were 37.9% and 47.8% in trail group and control group,and the overall disease control rates were 70.3% and 78.2%,respectively.There was no significant difference between the two groups.In amifostine group,bone marrow injury was milder and the incidence of neurotoxity was lower than control group,while the incidence of dizziness was higher.There was no significant difference in the incidence of hepatic function,renal function,fatigue and so on.ConclusionAmifostine combined with gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced breast cancer can attenuate the adverse effect of chemotherapy-bone marrow injury and neurotoxity, without affecting the efficacy.

Key words：Amifostine;Gemcitabine;Cisplatin;Breast cancer

收稿日期：2016-01-06

基金項目：國家自然基金資助項目(81201803)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606008