張鵬飛，蔣紹亮（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江　杭州　310014）

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醫(yī)藥化工

3，5-二羥基戊苯的新合成方法研究

張鵬飛，蔣紹亮
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

摘要：以3，5-二羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)苯甲?；u基后，用二氯亞砜氯代得到酰氯衍生物。酰氯與有機鋅試劑C4H9ZnBr反應(yīng)生成相應(yīng)的酮，酮經(jīng)水合肼還原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脫保護得產(chǎn)物3，5-二羥基烷基苯。

關(guān)鍵詞：3，5-二羥基戊苯；有機鋅試劑；羥基保護；3，5-二羥基苯甲酸；合成

修回日期：2015-12-05

0　概述

3，5-二羥基戊苯是一種重要的HIV病毒抑制劑醫(yī)藥中間體，對人體免疫系統(tǒng)疾病有很好的抑制作用。3，5-二羥基戊苯可與其它一些抗人體免疫功能低下的藥物聯(lián)合入藥合成治療艾滋病、惡性腫瘤的藥物，用于綜合抑制和治療由逆轉(zhuǎn)錄酶病毒引起的人體免疫功能缺乏癥和惡性腫瘤等，效果顯著。

3，5-二羥基戊苯存在于很多的植物中，其最早是通過降解地衣植物中提取出來的地衣酸而得到，由此法得到的3，5二羥基戊苯收率很低。目前報道的3，5-二羥基戊苯的合成路線主要有兩類：第一類是由不含苯環(huán)的化合物合成。Gosteli 以3-酮戊二酸二甲酯與辛炔酸甲酯為起始原料，NaH處理后得 2，4-二羥基-6-戊基間苯二酸二甲酯，然后與 NaOH回流，酸化得到2，4-二羥基-6-戊基間苯二酸。再經(jīng)濃硫酸酸化、回流、NaOH萃取、酸化得到3，5-二羥基戊苯；或者以己酰基乙酸乙酯與雙烯酮為原料，兩者反應(yīng)生成6-戊基-2，4-二羥基苯甲酸乙酯，在堿液中水解后加熱脫羧基得到3，5-二羥基戊苯。第二類由含苯環(huán)的化合物合成。 Weston等用苯甲酸為原料合成3，5-二羥基苯甲酸，硫酸二甲酯對羥基甲基化，經(jīng)酰氯化后與（n-C4H9）2Cd反應(yīng)得到酮，酮經(jīng)Wofll-Kishner-黃鳴龍法還原后，氫溴酸脫甲基得到3，5-二羥基苯甲酸；Tymem等則用3，5-二甲氧基苯甲酸和PCl3反應(yīng)生成酰氯，再和濃氨水反應(yīng)生成酰胺，酰胺經(jīng)Hofmann降解及Schiemann反應(yīng)得到1-氟-3，5-二甲氧基苯，其和正戊基鋰偶聯(lián)水解后得到3，5-二甲氧基戊苯，經(jīng)AlCl3脫保護得到3，5-二羥基戊苯。這些方法都存在路線繁瑣、產(chǎn)率較低、工藝具有一定危險性或原料價格昂貴等問題。

目前，國內(nèi)外3，5-二羥基戊苯需求量不斷增大，現(xiàn)有工藝遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足工業(yè)需要，開發(fā)新的合成工藝路線變得極為必要。作者采用3，5-二羥基苯甲酸為原料，通過羥基保護、酰氯化、有機鋅試劑反應(yīng)、還原、脫保護等五步合成了 3，5-二羥基戊苯。該工藝路線以選擇性好的有機鋅試劑取代文獻(xiàn)中的活性高選擇性差的格式試劑，減少了副反應(yīng)；且改用苯甲?；鳛楸Ｗo劑時，其脫保護工藝簡單，最終產(chǎn)物收率更高。因此，此工藝具有反應(yīng)條件溫和、易操作、方法簡便、成本低、收率高等優(yōu)點。合成路線如下：

1　實驗

1.1實驗儀器和試劑

實驗中所用溶劑均為分析純，其余原料均為工業(yè)級。所用的儀器為Varian 430-GC、Waters-2487高效液相色譜儀。

1.2實驗步驟

格式試劑溴化丁基鎂的制備：將4 g鎂條用砂布擦凈，用丙酮洗滌，加入500 mL三頸燒瓶中，加入50mL THF和一粒碘，在氮氣保護下，水浴50°C左右，滴入16 mL溴丁烷與50 m L THF的混合溶液，反應(yīng)引發(fā)后，控制滴加速度使反應(yīng)保持沸騰，滴加完畢后，繼續(xù)保溫回流1 h，冷卻。

有機鋅試劑的制備：稱量無水ZnCl217.5 g，加入500mL三口燒瓶中，機械攪拌下加入50mL THF溶解，在氮氣保護下，慢慢加入上述溴化丁基鎂溶液，回流3 h，加分水器，用同等體積的環(huán)己烷將THF置換出來，冷卻，得到溴化丁基鋅的環(huán)己烷溶液。

1.2.13，5-二苯甲酯基苯甲酸（II）的合成

在500mL燒瓶中，加入15.4 g 3，5-二羥基苯甲酸、50 g苯甲酸、5 g對甲苯磺酸和200 mL甲苯，加熱回流，分水器分水，5 h后反應(yīng)完成，蒸出甲苯后加入200 m l水，用NaOH調(diào)pH為5～6，乙酸乙酯萃取3次蒸出溶劑，得到3，5-二苯甲酯基苯甲酸。

1.2.23，5-二苯甲酯基苯甲酰氯（III）的合成

在250mL三口燒瓶中，加入上述3，5-二苯甲酯基苯甲酸，滴液漏斗滴加40mL SOCl2，磁力攪拌下加熱回流反應(yīng)8 h，停止反應(yīng)，在旋蒸上將剩下的SOCl2旋干得酰氯。

1.2.33，5-二苯甲酯基苯戊酮（Ⅳ）的合成

在溴化丁基鋅的環(huán)己烷溶液中，慢慢滴入上步酰氯的100 mL環(huán)己烷溶液，滴加完畢后，常溫下繼續(xù)攪拌12 h后，慢慢加入10％的鹽酸150mL，分別用100 mL乙酸乙酯萃取兩次，有機層分別用10％的鹽酸 （50 mL×3）、10％的NaHCO3溶液（50 mL×3）和50 mL水洗滌，MgSO4干燥，減壓脫溶后以乙醇重結(jié)晶得到白色固體。

1.2.43，5-二苯甲酸酯基戊苯（Ⅴ）的合成

在500 mL四口燒瓶中加入3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮，30mL水合肼和100mL一縮二乙二醇，混合加熱回流2 h后，降溫，裝上分水裝置，蒸出并收集水和未反應(yīng)的水合肼，溫度控制在180℃以下。停止加熱，待反應(yīng)物冷卻后，加入8 g NaOH，加熱反應(yīng)，同時收集反應(yīng)生成的水，待溫度升至210°C，撤去分水裝置，回流3 h后冷卻至室溫。將混合物倒入200mL冷水中，用100mL乙酸乙酯萃取3次，萃取液用無水硫酸鎂干燥后，減壓脫溶后用乙醇重結(jié)晶得到白色固體。

1.2.53，5-二羥基戊苯（I）的合成

在500mL四口燒瓶中，加入上述3，5-二苯甲酸酯基苯戊酮、50mL異丙醇、5 g對甲苯磺酸和100mL，加熱回流5 h后，反應(yīng)完全，蒸出溶劑后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次，干燥后減壓蒸餾得3，5-二羥基戊苯11.4 g，以3，5-二羥基苯甲酸計總收率63.2％。

2　結(jié)論

以苯甲酸對3，5-二羥基苯甲酸的羥基進(jìn)行保護得到化合物3，5-二苯甲酯基苯甲酸，其與氯

化亞砜反應(yīng)生成酰氯。酰氯與烷基有機鋅試劑C4H9ZnBr反應(yīng)生成相應(yīng)的酮，酮經(jīng)水合肼還原生成3，5-二苯甲酸酯基戊苯，水解脫去保護得產(chǎn)物3，5-二羥基烷基苯，總收率為63.2％。此合成方法各步驟簡潔易控，反應(yīng)收率高，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

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Investigation of New Synthetic M ethods of 3，5-Dihydroxyam ylbenzene

ZHANG Peng-fei，JIANG Shao-liang
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Abstact:The acyl chloride derivative of 3，5-dihydroxy benzoic acid was synthesized through the benzoylation and chlorination with thionyl chloride.The acyl chloride reacted with organic zinc reagentC4H9ZnBr to prepare the corresponding ketone which was transformed to 3，5-dihydroxyamylbenzene through the reduction with hydrazine hydrate followed by the hydrolysis.

Keywords:3，5-dihydroxy-1-pentylbenzene；organic zinc reagent；the protection of the hydroxyl group；3，5-dihydroxy benzoic acid；synthesis

文章編號：1006-4184（2016）6-0005-02

作者簡介：張鵬飛（1993-），男，浙江金華人，本科生，研究方向為藥物及化工中間體合成。E-mail：1245144334@qq.com。