劉曉燕

作者單位:110084 遼寧 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 整形外科

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述 評(píng)

瘢痕治療的策略回顧及進(jìn)展

劉曉燕

作者單位:110084 遼寧 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 整形外科

體表瘢痕； 治療； 預(yù)防； 臨床

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，在發(fā)展中國(guó)家大約有1億的患者因外傷或手術(shù)等原因遺留皮膚瘢痕，15%選擇通過(guò)手術(shù)方式切除瘢痕，并進(jìn)行更精細(xì)的美容縫合[1]。對(duì)于損傷前的組織來(lái)說(shuō)，皮膚瘢痕是一種不完善的替換。瘢痕組織不僅缺乏正常皮膚的延展性、感覺(jué)和分泌功能，而且位于顯露部位，影響美觀。皮膚瘢痕的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)變化過(guò)程，且受到傷情、種族和部位等因素的影響，對(duì)應(yīng)的是皮膚損傷后膠原增生和重新排列等病理生理變化。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠和豬等動(dòng)物的皮膚可以達(dá)到無(wú)瘢痕愈合，人體胎兒時(shí)期也發(fā)現(xiàn)過(guò)無(wú)瘢痕愈合的情況。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，傷口皮膚的精細(xì)縫合、上皮組織的快速愈合和瘢痕組織增生期的縮短是減少瘢痕的3個(gè)基本要素。臨床手術(shù)方法和藥物治療則圍繞以上三者進(jìn)行。目前，臨床上應(yīng)用的瘢痕治療方法種類繁多，針對(duì)不同種類的瘢痕，其治療策略也不盡相同，其中干細(xì)胞誘導(dǎo)修復(fù)損傷的瘢痕組織是近年組織工程領(lǐng)域最新進(jìn)展。為了有效防止和減輕外傷后和術(shù)后瘢痕形成，有必要對(duì)皮膚瘢痕的防治方法進(jìn)行回顧分析。以下就目前臨床應(yīng)用幾種方法及各自優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要論述。

1 體表防瘢痕制劑

1.1 洋蔥提取物 洋蔥提取物是一種局部涂抹藥物，其原理是通過(guò)介導(dǎo)黃酮類化合物槲皮素和山柰酚，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，進(jìn)而減少瘢痕增生，同時(shí)，具有一定的殺菌作用，其主要用于預(yù)防術(shù)后瘢痕增生，改善瘢痕癥狀和外觀，但效果不如硅凝膠或硅膠帖。但是，當(dāng)與其他療法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效果優(yōu)于單獨(dú)使用硅膠貼或瘢痕內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇。在一項(xiàng)前瞻性研究中，與對(duì)照組相比，洋蔥提取物能顯著改善手術(shù)的效果，可減輕硬結(jié)、色素沉著，并促進(jìn)瘢痕軟化[2]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，洋蔥提取物與皮質(zhì)類固醇注射相比，能改善紅斑、瘙癢和增生性瘢痕的硬度[3]。基于以上研究，建議洋蔥提取物可作為增生性瘢痕的輔助治療或作為術(shù)后預(yù)防用藥。

1.2 絲裂霉素C 絲裂霉素C是從鏈霉菌屬分離的天然復(fù)合物，可作用于DNA雙鏈，通過(guò)阻止DNA復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖。有研究顯示，2例患者在瘢痕切除術(shù)后應(yīng)用絲裂霉素C并配合放射治療，隨訪2年無(wú)復(fù)發(fā)[4]。另一組行瘢痕切除術(shù)的患者局部應(yīng)用絲裂霉素C，隨訪6～24個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用絲裂霉素C會(huì)使瘢痕惡化，并促進(jìn)潰瘍的發(fā)展[6]?？傊z裂霉素C在瘢痕治療中尚無(wú)充分的理論依據(jù)。

1.3 咪喹莫特 5%咪喹莫特乳膏是一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠刺激干擾素，促進(jìn)膠原降解，改變凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。研究顯示，咪喹莫特乳膏能夠降低瘢痕切除后的復(fù)發(fā)率，尤其是耳垂及耳垂附近的瘢痕[7]。但是，咪喹莫特乳膏對(duì)軀干瘢痕的治療無(wú)效，瘢痕切除術(shù)后應(yīng)用有較高的復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)前瞻性雙盲試驗(yàn)顯示，瘢痕切除術(shù)后應(yīng)用咪喹莫特并不能降低瘢痕的復(fù)發(fā)率，與安慰劑治療相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

2 局部注射治療

2.1 博來(lái)霉素 博來(lái)霉素是一種局部注射制劑，通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)的活性來(lái)抑制膠原合成?，F(xiàn)有的一些研究表明，局部注射后對(duì)增生性瘢痕有顯著的改善效果，能夠減少紅斑、瘙癢和疼痛。一項(xiàng)研究表明，冷凍療法與瘢痕內(nèi)注射聯(lián)合治療會(huì)取得很好的效果，治療的不良反應(yīng)包括色素脫失和皮膚萎縮[9]。博來(lái)霉素具有抗腫瘤作用，理論上具有全身毒性的可能，但關(guān)于瘢痕內(nèi)注射博來(lái)霉素的全身毒性作用目前尚無(wú)明確結(jié)論。

2.2 干擾素 干擾素具有抗增殖作用，能夠降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成。在瘢痕內(nèi)注射干擾素，9 d后瘢痕能減小50%，效果優(yōu)于局部糖皮質(zhì)激素治療[10]。干擾素適用于增生性瘢痕的治療，每周注射3次可以顯著改善瘢痕的質(zhì)地與體積。干擾素治療會(huì)引起全身流感樣癥狀，注射部位可有局部炎癥反應(yīng)[11]。干擾素治療價(jià)格偏高，通常不是首選。

2.3 皮質(zhì)類固醇 局部注射皮質(zhì)類固醇是治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的主要方法。瘢痕內(nèi)注射曲安奈德能夠加速膠原的降解，并通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)而抑制膠原的生成。這些機(jī)制在瘢痕疙瘩治療中尤其重要，因?yàn)樵隈：鄹泶裰?，成纖維細(xì)胞生成膠原的數(shù)量是正常皮膚細(xì)胞或非病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的3～4倍[12]。建議最初治療為每周注射1次，之后逐漸延長(zhǎng)間隔期。對(duì)于某些特殊的瘢痕需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間。皮質(zhì)類固醇治療瘢痕的復(fù)發(fā)率為9%～50%，而單純瘢痕切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率為45%～100%。皮質(zhì)類固醇注射的不良反應(yīng)包括色素減退、皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張，使用低劑量的類固醇或聯(lián)合其他治療可以減少這些不良反應(yīng)的發(fā)生。皮質(zhì)類固醇結(jié)合冷凍療法會(huì)獲得更好的效果，尤其可以改善瘢痕的厚度和瘙癢癥狀。局部注射皮質(zhì)類固醇的過(guò)程較為疼痛，患兒常難以接受。研究發(fā)現(xiàn)，在閉合性敷料局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇能夠改善藥物的經(jīng)皮吸收，但從表皮到真皮的吸收是非常有限的，在燒傷部位外用糖皮質(zhì)激素并不能減少瘢痕的形成[13]。還有數(shù)據(jù)顯示，皮質(zhì)類固醇聯(lián)合剝脫性點(diǎn)陣激光治療瘢痕可達(dá)到50%的有效率，但治療過(guò)程較為疼痛[14]。目前尚無(wú)閉合性敷料內(nèi)注射與局部注射皮質(zhì)類固醇的比較性研究。

2.4 A型肉毒毒素 A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTA)是一種預(yù)防性的治療方法，用來(lái)改善手術(shù)切口的愈合。經(jīng)典的外科手術(shù)原則是盡可能在低張力的條件下使皮膚切口愈合。BTA的作用機(jī)制是麻痹肌肉纖維，降低傷口處的機(jī)械力，進(jìn)而減少切口處的皮膚張力。研究表明，術(shù)前24 h或術(shù)后7 d，在創(chuàng)傷部位肌肉組織連接處注射BTA可以減少瘢痕的形成。瘢痕局部注射的研究結(jié)果是多種多樣的。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)12例瘢痕患者注射BTA，每3個(gè)月1次，共3次，獲得了很好的治療效果，瘢痕萎縮、變平，隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)[15]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，采用光學(xué)輪廓儀來(lái)評(píng)價(jià)瘢痕，結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。最初認(rèn)為，對(duì)成熟的瘢痕局部注射BTA的作用機(jī)制是通過(guò)減少成纖維細(xì)胞和TGF-β1來(lái)降低張力，后來(lái)的體外試驗(yàn)未能證實(shí)BTA對(duì)成纖維細(xì)胞或TGF-β1的增殖有抑制作用。但目前額部脂肪移植術(shù)前，局部應(yīng)用肉毒毒素可以減輕注射針孔的瘢痕形成，也可減少因肌肉運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致移植脂肪組織的移位。

3 物理療法

3.1 硅制品 硅制品的有效成分是聚硅氧烷，又稱硅油，在瘢痕治療上具有良好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。最初人們認(rèn)為，硅本身就含有抗瘢痕生成物質(zhì)，但目前硅治療瘢痕的機(jī)制尚未完全闡明。含硅油敷層可以通過(guò)阻斷水分流失來(lái)改善角質(zhì)層水化狀態(tài)，通過(guò)影響角質(zhì)形成細(xì)胞介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)對(duì)成纖維細(xì)胞的細(xì)胞活性造成影響。目前已證實(shí)，以化學(xué)成分硅為基礎(chǔ)的治療方法可以改善增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的體積、彈性、顏色和厚度[17]。硅油可以應(yīng)用于手術(shù)切口上，以預(yù)防瘢痕的形成。含硅油乳膏比薄膜更易應(yīng)用，其已被證實(shí)與硅凝膠膜具有類似的效果[18]。對(duì)于任何類型的聚硅氧烷，通常建議每天持續(xù)使用至少12 h，連續(xù)12～24周。

3.2 壓力療法 壓力療法是通過(guò)使用壓縮敷料來(lái)對(duì)瘢痕提供機(jī)械壓力，以減輕毛細(xì)血管灌注壓，加速膠原成熟，進(jìn)而達(dá)到瘢痕變平的目的。多年來(lái)，該療法一直用于預(yù)防和治療燒傷瘢痕。由于壓縮服裝不舒服且不美觀，患者依從性較差。高壓力(20～30 mmHg)與低壓力(10～15 mmHg)相比，對(duì)于增生性瘢痕的治療更有效果。按摩也是一種壓力療法，其可以促進(jìn)膠原形成，重塑混亂的纖維化組織，提高組織柔韌性，促進(jìn)膠原纖維整齊排列。按摩療法有很多方式，結(jié)果也不盡相同。但是，最近的文獻(xiàn)綜述指出，按摩對(duì)于術(shù)后瘢痕可能有更好的效果[19]。

3.3 拉合膠布 屬于微孔性透氣性膠帶，是用于減少傷口張力、促進(jìn)傷口愈合的輔助治療方法。有證據(jù)表明，傷口處皮膚張力增加會(huì)促進(jìn)增生性瘢痕的發(fā)展。因此，減少切口周圍張力，可以作為一種瘢痕預(yù)防的措施。在一項(xiàng)對(duì)剖宮產(chǎn)手術(shù)切口應(yīng)用拉合膠布的試驗(yàn)中，術(shù)后12周觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用拉合膠布后可以顯著降低瘢痕的體積和增生性瘢痕的發(fā)生率，且拉合膠布簡(jiǎn)便易行，易被患者接受[20]。

4 冷凍療法

冷凍療法需要重復(fù)治療，并伴有皮膚萎縮、疼痛和永久色素沉著等不良反應(yīng)，因此，經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為，此方法僅適用于小尺寸的皮膚瘢痕治療。近年來(lái)，冷凍療法的治療效果和適用范圍也在不斷地改進(jìn)，如應(yīng)用冷凍療法聯(lián)合局部皮質(zhì)類固醇注射，可以極大地改善瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的厚度與外觀[21]，其作用機(jī)制是冷凍療法誘導(dǎo)皮膚水腫，有利于大量的皮質(zhì)類固醇滲透并沉積于靶組織。研究證實(shí)，局部冷凍療法比傳統(tǒng)接觸性冷凍療法能獲得更好的形態(tài)。局部冷凍療法是把探針插入增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，液氮由此注入組織中，由內(nèi)而外的凍結(jié)，并破壞瘢痕組織。

5 放射療法

短波長(zhǎng)粒子、X線、電子束等放射治療都可用于治療瘢痕，通常作為輔助性治療或二次治療。放射治療產(chǎn)生電離輻射，通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增生而減少病理性的膠原蛋白沉積。同時(shí)，輻射誘發(fā)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制成纖維細(xì)胞分化，形成低增生、低血流的狀態(tài)，從而減少病理性瘢痕中細(xì)胞過(guò)度增殖和膠原沉積。放射治療聯(lián)合手術(shù)切除可以減少瘢痕復(fù)發(fā)。推薦的治療方案是，瘢痕切除術(shù)后24 h內(nèi)開(kāi)始放射治療(常規(guī)放射治療、電離療法等)，推薦的輻射劑量是，每隔1～2 d，輻射2 Gy，共6～10個(gè)療程，總劑量不超過(guò)12 Gy。不良反應(yīng)包括色素改變、皮膚萎縮、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚干燥等。特別需要注意的是，當(dāng)治療頸前部或胸部瘢痕時(shí)，有可能誘發(fā)甲狀腺癌或乳腺癌[22]。

6 激光治療

激光治療瘢痕主要有剝脫和非剝脫兩種方式。剝脫方式主要應(yīng)用連續(xù)波二氧化碳激光或脈沖鉺(釔鋁石榴石)激光器，將高能量傳遞到組織上，進(jìn)而達(dá)到消融和切除病理性瘢痕組織的目的[23]。非剝脫方式主要通過(guò)脈沖染料激光消融瘢痕組織，通過(guò)破壞瘢痕組織中的血管供應(yīng)，最終達(dá)到局部缺氧以消除瘢痕。此外，脈沖染料激光治療后，可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)TGF-β表達(dá)減少，成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成受到抑制，基質(zhì)金屬蛋白酶-13上調(diào)，膠原降解與成纖維細(xì)胞凋亡。激光治療的不良反應(yīng)包括紅斑、水腫、暫時(shí)性或永久性色素減退、色素沉著、起皰或瘙癢等。強(qiáng)脈沖光可以改善燒傷瘢痕所導(dǎo)致的皮膚變色和輕微的持續(xù)性炎癥。剝脫性激光治療瘢痕疙瘩時(shí)復(fù)發(fā)率高達(dá)92%，所以不建議單獨(dú)使用。但是，激光治療與其他療法(壓力治療、類固醇注射、冷凍療法、放射療法等)聯(lián)合使用時(shí)，復(fù)發(fā)率大大降低[24]。激光治療新技術(shù)，如改進(jìn)的二氧化碳點(diǎn)陣激光能夠更精確的進(jìn)行深度和面積定位。未來(lái)將會(huì)有更多新的激光治療設(shè)備推向市場(chǎng)。

7 瘢痕的生物治療

以脂肪源性干細(xì)胞為代表的新型生物治療方法，是皮膚瘢痕治療的嶄新領(lǐng)域。隨著對(duì)脂肪源性干細(xì)胞的生物治療特性研究的逐漸深入，以及干細(xì)胞應(yīng)用于創(chuàng)面愈合和輔助脂肪移植等方面的臨床實(shí)踐，生物治療方法很可能解決瘢痕形成的根本問(wèn)題----真皮膠原蛋白再生和調(diào)控失調(diào)[25-26]?？赡茉诓痪玫膶?lái)，醫(yī)學(xué)上能夠真正實(shí)現(xiàn)人體皮膚的無(wú)瘢痕愈合。

8 展望

隨著臨床技術(shù)的發(fā)展，以上所述的不同方法將會(huì)得到更準(zhǔn)確的評(píng)估，并進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。同時(shí)，新的方法也必將推動(dòng)皮膚瘢痕治療策略的改進(jìn)。需要著重強(qiáng)調(diào)的是，更確切地減少傷口張力、更精細(xì)整齊的切緣和更精確的皮緣對(duì)合，有效地控制感染、血腫和死腔，將是一切瘢痕治療的基礎(chǔ)。而隨著皮膚瘢痕形成機(jī)制研究的逐漸深入，探討促進(jìn)皮下膠原纖維有序排列的方法，干細(xì)胞調(diào)控成纖維細(xì)胞適度增生，將是未來(lái)研究的方向。

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劉曉燕(1954-)，女，廣東汕頭人，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.11.001

2016-09-14)