鄒夏慧,劉敦菊,萬德惠,姜慧英

(江西省南昌市第三醫(yī)院消化內科　330009)

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改良序貫療法與不同四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效分析

鄒夏慧,劉敦菊,萬德惠,姜慧英

(江西省南昌市第三醫(yī)院消化內科330009)

[摘要]目的評價含呋喃唑酮的改良序貫療法根除幽門螺桿菌(H.pylori)的療效和安全性。方法收集H.pylori陽性的非萎縮性胃炎伴糜爛和消化性潰瘍患者240例，均分為序貫療法組(A組)、伴同療法組(B組)、鉍劑四聯(lián)7 d組(C組)、鉍劑四聯(lián)10 d組(D組)。A組：先予雷貝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg，每天2次，5 d，再予雷貝拉唑10 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，5 d；B組：雷貝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，7 d；C組：雷貝拉唑10 mg+枸椽酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素5 00mg，每天2次，7 d；D組：方案同C組，療程10 d。治療結束停藥至少4周后空腹行14C-尿素呼氣試驗，結果陰性者判為H.pylori根除成功。結果224例患者完成治療，A、B、C、D組H.pylori根除率按意向性(ITT)分析分別為88.33%、83.33%、73.33%、81.67%，按方案(PP)分析分別為92.98%、90.90%、78.57%、87.50%。A組與C組ITT和PP分析比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.36、4.83,P=0.037、0.028)。結論含呋喃唑酮的改良序貫療法對H.pylori根除率較高，是一種可供選擇的一線治療方案。

[關鍵詞]螺桿菌，幽門；序貫療法；四聯(lián)療法

幽門螺桿菌(H.pylori)的發(fā)現(xiàn)已有三十余年，目前已經確認H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關組織淋巴瘤等疾病的重要病因，此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染還與多種胃腸外疾病，如不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病相關。H.pylori感染的治療為消化領域研究的重點，以質子泵抑制劑(PPI)加用兩種抗生素的標準三聯(lián)7 d療法在臨床已應用多年，隨著克拉霉素、甲硝唑耐藥率的增加，H.pylori根除率下降至80%以下[1]，不再適合作為一線方案。全世界的學者不斷提出新的用藥方案，以期尋找出療效為A級(ITT>95%)[2]的療法。本研究改良近年來提出的新方案序貫療法，并與其他四聯(lián)療法進行比較，評價不同方案根除H.pylori的有效性和安全性，為臨床選擇合理有效的方案提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012年1月至2013年10月本院胃鏡檢查為非萎縮性胃炎伴糜爛和消化性潰瘍的患者。納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)經快速尿素酶試驗或14C尿素呼氣試驗確定為H.pylori陽性；(3)未接受過H.pylori根除治療，(4)前2周內未接受過抑酸劑、鉍劑及抗生素治療；(5)無藥物過敏史。排除標準：(1)治療前4周內服用過鉍劑、抗菌藥物或抑酸劑;(2)有出血、幽門梗阻等并發(fā)癥;(3)存在嚴重的心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能障礙;(4)計劃妊娠、妊娠期、哺乳期婦女;(5)對本研究藥物過敏;(6)不能正確表達主訴，如患精神疾病、嚴重神經官能癥;(7)依從性差。終止試驗標準：(1)治療期間癥狀較前加重，出現(xiàn)出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥;(2)治療期間出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良反應，患者無法耐受;(3)治療期間出現(xiàn)其他嚴重疾病;(4)失訪者；(5)試驗期間妊娠者。共240例患者入選。本研究方案經南昌市第三醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者填寫知情同意書。

1.2方法

1.2.1試驗分組入選患者均分為4組，每組60例。序貫療法組(A組)，男36例，女24例，平均年齡(46±15)歲。伴同療法組(B組)，男39例，女21例，平均年齡(47±12)歲。鉍劑四聯(lián)7 d組(C組)，男35例，女25例，平均年齡(44±14)歲。鉍劑四聯(lián)10 d組(D組)，男33例，女27例，平均年齡(45±15)歲，各組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組完成57例，2例失訪，1例因藥物不良反應退出，B組完成55例，3例失訪，2例因藥物不良反應退出，C組完成56例，3例失訪，1例因發(fā)現(xiàn)合并其他疾病退出，D組完成56例，3例失訪，1例因藥物不良反應退出。

1.2.2治療方法(1)A組：先予雷貝拉唑(江蘇豪森藥業(yè))10 mg+阿莫西林(廣東珠海聯(lián)邦制藥廠)1 000 mg，每天2次，5天，再予雷貝拉唑10 mg+克拉霉素500 mg(江蘇恒瑞醫(yī)藥)+呋喃唑酮(天津力生制藥)100 mg，每天2次，5 d。(2)B組：雷貝拉唑10 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg+呋喃唑酮100 mg，每天2次，共7 d；C組：雷貝拉唑10 mg+枸椽酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠)220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每天2次，共7 d；D組：雷貝拉唑10 mg+枸椽酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每天2次，共10 d。其中雷貝拉唑與枸椽酸鉍鉀于餐前30 min，抗菌藥物于餐后口服。潰瘍患者繼續(xù)服用雷貝拉唑10 mg，每天1次，4～6周。治療結束停藥至少4周后空腹行14C-UBT試驗，結果為陰性者判為H.pylori根除成功。隨訪記錄用藥過程中及結束后不良反應的發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析處理。對H.pylori根除率進行意向性(intention to treat，ITT)分析和符合方案(per protocol，PP)分析，計數(shù)資料以率(%)表示，各組患者的比較根據數(shù)據類型采用單因素方差分析或χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1各組H.pylori根除率比較4組間ITT和PP分析比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.68、6.23,P>0.05)。A組與C組，ITT和PP分析比較，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.36、4.83,P<0.05)；其他各組間，ITT和PP分析比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　各組H.pylori根除率比較

*：P<0.05，與C組比較。

2.2不良反應4組患者治療過程中出現(xiàn)不良反應發(fā)生率分別有10.0%(6/60)，11.7%(7/60)、8.3%(5/60)、13.3%(8/60)，主要癥狀為惡心、口苦、頭暈、耳鳴、腹脹、腹瀉等，大部分癥狀輕微，可以耐受，C組有1例出現(xiàn)皮疹退出試驗，停藥后皮疹消失，其余共有3例因藥物反應自行停藥退出，停藥后癥狀消失。各組間不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.863，P>0.05)。

3討論

近年來，H.pylori耐藥率逐年增高，推薦用根除治療的抗菌藥物中，甲硝唑的耐藥率為67%～70%，克拉霉素為20%～38%，左氧氟沙星達到30%～38%，阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率仍很低，為1%～5%[3]。標準三聯(lián)療法的根除率下降到80%以下，不再適于臨床。世界各地的學者在不斷地探索新的方案，如選取不同抗生素、延長服藥時間等。我國目前推薦使用含鉍劑的四聯(lián)療法。近年來國際上不斷推薦了一些新的方案，有序貫療法、伴同療法、左氧氟沙星三聯(lián)療法等。

10 d序貫治療是由意大利學者De Francesco等[4]提出的新方案，他們發(fā)現(xiàn)14 d二聯(lián)藥物治療和隨后的7 d三聯(lián)藥物治療的根除率顯著高于給藥順序相反的方案，提示抗生素的給藥順序影響了H.pylori的根除率，基于這些研究提出了序貫治療的方案，經典方案是:前5 d標準劑量PPI+阿莫西林，后5 d PPI+克拉霉素+甲硝唑，其原理主要是:前5 d阿莫西林可以降低細菌負荷量，防止細菌對克拉霉素的耐藥[5]，并且阿莫西林破壞細菌細胞壁，阻止克拉霉素流出通道的形成，提高了H.pylori對克拉霉素的敏感性[6],因此對克拉霉素耐藥菌株的根除效果可能優(yōu)于其他治療方法。

在意大利等西方國家的很多研究中顯示，序貫療法的根除率較高，優(yōu)于標準三聯(lián)療法[7]，Maastricht Ⅳ共識推薦可作為一線治療方案，在我國有Meta分析表明，10 d序貫療法明顯優(yōu)于7 d或10 d標準三聯(lián)療法[8-9]，但在我國的多中心大樣本的隨機對照研究中，經典序貫療法與標準三聯(lián)療法相比未顯出優(yōu)勢[10]，其部分原因可能為我國患者對克拉霉素及甲硝唑的耐藥率較高，尤以甲硝唑為甚。一些學者在經典序貫療法的基礎上進行改良，發(fā)現(xiàn)根除率有所上升，Vaira等[11]將甲硝唑改為替硝唑后，其根除率由84.1%上升至97.4%。在本研究中選擇呋喃唑酮替換甲硝唑組成改良序貫療法，因近年來呋喃唑酮在H.pylori根除中的作用日益突出，許多研究結果顯示含呋喃唑酮方案有較好的根除效果[12-13]，有分析表明含呋喃唑酮方案的H.pylori根除率大于80%[14]，且因其耐藥率低，治療失敗后亦不易產生耐藥，小劑量使用不良反應發(fā)生率低，目前已被推薦使用。

本研究顯示，改良序貫療法的根除率較高，按ITT和PP分析均大于85%。序貫療法與將方案中的3種抗生素同時使用7 d的伴同療法比較，根除率稍高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與其他學者的研究結果相似[15]。伴同療法需要同時服3種抗生素，有可能增加抗菌藥物不良反應，此研究中2組不良反應差異無顯著性，可能與樣本量小有關，我國目前不推薦伴同療法。

改良序貫療法與鉍劑四聯(lián)方案比較，根除率高于7 d療法，按ITT和PP分析差異有顯著性，而與10 d聯(lián)法比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且不良反應比較差異無顯著性。鉍劑四聯(lián)方案是我國目前根除H.pylori的一線方案，且延長療程可提高根除率，本研究中也顯示7 d療法根除率較低，不推薦使用。四聯(lián)方案抗菌藥物組成常用有：阿莫西林+克拉霉素，阿莫西林+呋喃唑酮，阿莫西林+左氧氟沙星等，在孔聰聰?shù)萚16]的研究中，以上不同藥物組成的鉍劑四聯(lián)方案的ITT根除率分別為81.67%、93.33%、88.33%，本研究中改良序貫療法的根除率比四聯(lián)10 d方案高，部分原因可能為抗菌素選擇原因，今后可進一步增大樣本量比較改良序貫療法與不同抗菌藥物組成的鉍劑四聯(lián)方案差異有無顯著性。

綜上所述，使用呋喃唑酮替換甲硝唑的改良序貫療法對H.pylori根除率較高，與鉍劑四聯(lián)10 d方案療效相當，不良反應低，且費用較低，是一種可供選擇的一線治療方案。

參考文獻

[1]Malfertheiner P,Bazzoli F,Delchier JC,et al.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy:a randomised,open-label,non-inferiority,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9769):905-913.

[2]Graham DY,Lu H,Yamaoka Y.A report card to grade helicobacter pylori therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):275-278.

[3]中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組,全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華消化雜志,2012,3(10):655-661.

[4]De Francesco V,Zullo A,Hassan C,et al.Two new treatment regimens for Helicobacter pylori eradication:a randomised study[J].Dig Liver Dis,2001,33(8):676-679.

[5]Murakami K,Fujioka T,Okimoto T,et al.Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy[J].Int J Antimicrob Agents,2002,19(1):67-70.

[6]Vaira D,Zullo A,Vakil N,et al.Sequentila therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication[J].Ann Int Med,2007,146(8):556.

[7]Gatta L,Vakil N,Leandro C,et al.Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and childern[J].Am J Gastroenterol,2009,104 (12):3069-3079.

[8]童錦祿,冉志華,沈駿,等.10天序貫療法與標準三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J].胃腸病學和肝病學雜志,2008,17(2):106-109.

[9]陳羽,吳禮浩,何興詳.中國序貫療法與三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J].世界華人消化雜志,2009,17(32):3365-3369.

[10]Yan X,Zhou I,Song Z,et al.Sequential therapy for helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in China:a multiple-center,prospective,randomized,controlled trial[J].Helicobacter,2011,16(Suppl 1):87.

[11]Vaira D,Zullo A,Hassan C,et al.Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication:the time is now![J] Therap Adv Gastroenterol,2009,2(6):317-322.

[12]O′Connor A,Gisber JP,Mcnamara D,et al.Treatment of Helicobacter pylori infection 2010[J].Helicobacter,2010,15(Suppl 1):46-52.

[13]祝蔭,呂農華.含呋喃唑酮的治療方案在幽門螺桿菌根除治療中的應用[J].中華醫(yī)學雜志,2012,92(10):662-663.

[14]陳興玲,胡毓秀,周惠蔭,等.1 515例幽門螺桿菌根除治療分析[J].解放軍醫(yī)學雜志,2009(4):452-454.

[15]Wu DC,Hsu PI,Wu JY,et al.Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H pylori infection[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(1):36-41.

[16]孔聰聰,劉改芳,吳婧，等.不同鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌240例的療效分析[J].中華消化雜志,2014,34(8):513-515.

Efficacy analysis of modified sequential therapy versus different quadruple therapy for eradicating the helicobacter pylori

Zou Xiahui,Liu Dunju,Wan Dehui,Jiang Huiying

(DepartmentofGastroenterology,TheThirdHospitalofNanchangCity,Nanchang,Jiangxi330009,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of modified sequential therapy versus different quadruple therapy for the helicobacter pylori (H.pylori) eradication.MethodsA total of 240 H.pylori infected patients with non atrophic gastritis accompanies erosion and peptic ulcer diagnosed by gastroscopy,were evenly divided into sequential therapy group(A group),concomitant therapy group(B group),7 days bismuth-containing quadruple therapy group(C group) and 10 days bismuth-containing quadruple therapy group(D group).A group:rabeprazole 10 mg,amoxicillin 1 000 mg were taken twice daily for 5 days firstly,then rabeprazole 10 mg,clarithromycin 500 mg,furazolidone 100 mg were taken twice daily for 5 days.B group:rabeprazole 10 mg,amoxicillin 1 000 mg,clarithromycin 500 mg,furazolidone 100 mg were taken twice daily for 7 days.C group and D group:rabeprazole 10 mg,bismuth 220 mg,amoxicillin 1 000 mg,clarithromycin 500mg were taken twice daily for 7 and 10 days respectively.H.pylori status was re-assessed with 14C-urea breath test after 4-weeks therapy.ResultsAmong them,224 cases completed the study.According to the analysis of intention-to-treat(ITT),the H.pylori eradication rates of A,B,C,D group were 88.33%,83.33%,73.33%,81.67% respectively,and according to per-protocol(PP)analysis which were 92.98%,90.90%,78.57%,87.50%.The difference between A and C group was statistically significant (χ2=4.36,4.83,P=0.037,0.028).ConclusionFurazolidone-containing sequential therapy provide provide high H.pylori eradication rates,which could be the first-line treatment option.

[Key words]helicobacter,pylori;sequential therapy;quadruple therapy

作者簡介：鄒夏慧(1978-),副主任醫(yī)師,碩士，主要從事胃腸道疾病診治及消化內鏡下診治工作。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.023

[中圖分類號]R573

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2372-03

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-26)