余中杰

糖肽腫瘤疫苗的意義與研制進展

余中杰

（湖南省長沙市第一中學 410005）

免疫治療屬于臨床中治療腫瘤的新型療法，與常規(guī)療法相比，糖肽腫瘤疫苗有著不良反應小、特異性高、易于控制的優(yōu)勢，受到了醫(yī)學界的廣泛關(guān)注，并開始投入臨床使用。本文主要針對糖肽腫瘤疫苗的研究進展進行分析。

糖肽腫瘤疫苗；研究進展；分析

癌癥又名為惡性腫瘤，對人類的健康和生命造成了嚴重的威脅，是一種由控制細胞增殖機制失常而引起的細胞增殖速度過快且易轉(zhuǎn)移的疾病。當今，全世界死于惡性腫瘤的人數(shù)高達800萬，預計到2030年死亡人數(shù)可能達到1320萬，雖然對于惡性腫瘤，臨床中一直在研究新型的治療方法，取得了一定的成效，但是并不理想，惡性腫瘤依然是導致人類死亡的主要原因。手術(shù)治療、放射治療及化學治療等這些傳統(tǒng)的治療方法在一程度上可以改善病情，延長患者的生命，但這樣的方法給患者帶來了嚴重的不良反應，也無法完全保證治療效果。近20年來免疫學不斷的發(fā)展，人類充分的認識到人體免疫系統(tǒng)的發(fā)展規(guī)律，人們越來越關(guān)注腫瘤免疫療法這一新課題。在腫瘤免疫療法的發(fā)展過程中，涌現(xiàn)出大量的新型療法，其中代表性的就是糖肽腫瘤疫苗，得益于特異性高、不良反應小以及易于控制等優(yōu)勢，糖肽腫瘤疫苗成為國內(nèi)外研究的熱點。

1 糖肽腫瘤疫苗研究熱點

1.1 腫瘤相關(guān)糖抗原

腫瘤細胞表面重要的分子標記稱為腫瘤相關(guān)的糖抗原，抗原特異性疫苗的發(fā)展是由腫瘤相關(guān)糖抗原的發(fā)展推動起來的。腫瘤相關(guān)糖抗原可以與脂類（如神經(jīng)節(jié)苷脂）或蛋白質(zhì)（如黏蛋白）相連。神經(jīng)節(jié)苷脂糖抗原包括 GM2、GD2、GD3、巖藻糖-GM1、Globo-H 和 Lewisy（Ley），糖蛋白糖抗原包括 Tn、TF、Sialyl-Tn（STn）、Globo-H 和 Ley。近幾十年來的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面會發(fā)生異常的糖基化，腫瘤細胞中的一些糖基轉(zhuǎn)移酶表達水平發(fā)生變化會導致異常糖基化問題的出現(xiàn)，從而導致寡糖結(jié)構(gòu)上糖基化修飾出現(xiàn)變化。

1.2 腫瘤相關(guān)糖抗原的免疫原理

糖免疫學是一個新興起的學科，處理萌芽狀態(tài)，其中還有很多基礎(chǔ)性問題需要解決，要設計出糖類相關(guān)疫苗，就必須要解決這些問題。臨床研究顯示，B細胞與輔助T細胞的結(jié)合可以產(chǎn)生對腫瘤治療有效果的Ig G型抗體。

1.3 半合成糖肽腫瘤疫苗

分子中含有載體蛋白的糖肽腫瘤疫苗被稱為半合成糖肽疫苗。鑰孔蟲戚血蘭素牛血清白蛋白和破傷風類毒素等都屬于載體蛋白。載體蛋白還有類似佐劑的性質(zhì)，先天性免疫反應可以由它刺激形成，產(chǎn)生更多的細胞因子。研究合成含一種糖抗原的單表位糖肽疫苗非常容易，很多已進入臨床試驗，用于治療黑素瘤及結(jié)腸癌的Livingston及其合作者合成KLH與GM2及sTn的結(jié)合物，雖然這些疫苗都進入了臨床治療，但是從目前來看還沒有達到治療全愈的高效疫苗，在治療中存活下來的患者并非是通過T細胞介導的免疫，而是通過產(chǎn)生的B細胞介導而出現(xiàn)了免疫效果。

1.4 全合成糖肽腫瘤疫苗

半合成疫苗雖然有較好的免疫原性，但它也有一定的不足性，沒有明確的結(jié)合物和佐劑結(jié)構(gòu)，還會產(chǎn)生一些與載體細胞無關(guān)的抗體。為解決這些問題，分子中不含載體的全合成疫苗成為主要研究對象。糖抗原免疫細胞是把腫瘤相關(guān)糖抗原連接到能夠刺激免疫細胞的受體配體上形成的，有著良好的發(fā)展前景。

2 與MUC1相關(guān)的腫瘤糖肽疫苗

（1）在大多數(shù)腺體腫瘤細胞中，糖基化異常及黏蛋白往往存在異常表達的問題，由于MUC1的糖基側(cè)鏈變短，新的多肽表位出現(xiàn)，同時有過量的Tn、TF、sTn等糖抗原表達，MUC1成為腫瘤疫苗研究的新焦點。機體各組織黏膜的表面都有黏蛋白的分布，由于其相對分子質(zhì)量特別高，所以對組織黏膜有著保護和潤滑的作用。MUC1分布在大多的組織的上皮細胞上，是跨膜型的黏蛋白的一種，有著良好的潤滑和保護作用。

（2）最近根據(jù)對腫瘤抗原的治療作用、免疫原性、致腫瘤性、特異性及表達水平美國癌癥研究所研究小組對腫瘤疫苗抗原表位進行分析，結(jié)果顯示，MUC1肽鏈位列75個腫瘤相關(guān)抗原的第2位。免疫系統(tǒng)可以對MUC1上的免疫活性表位和寡糖表位進行識別，所以可以通過這丙者進行疫苗設計有著關(guān)鍵性作用，國外針對這一方面的研究已經(jīng)非常全面、深入。

（3）與MUC1相關(guān)的臨床試驗疫苗，隨著人們對腫瘤相關(guān)糖抗原的進一步認識以及對腫瘤發(fā)展過程中免疫調(diào)節(jié)路徑的深層研究，國內(nèi)外研究的熱點開始轉(zhuǎn)化為腫瘤免疫療法。多肽免疫活性表位和寡糖表位是MUC1相關(guān)的腫瘤糖肽疫苗的成份，能夠識別特異性的被免疫系統(tǒng)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更有效的免疫反應。隨著研究的深入，免疫系統(tǒng)和疫苗合成技術(shù)的快速發(fā)展下將會合成出更多、更有效的與MUC1相關(guān)的糖肽腫瘤疫苗。

3 結(jié)語

國內(nèi)外科研人員通過努力合成了大量的糖肽腫瘤疫苗，如：半合成糖肽腫瘤疫苗、全合成兩組分及多組分腫瘤疫苗等，有一部分已經(jīng)投入到臨床試驗中。糖肽疫苗雖然還沒有上市，但是人們在糖肽疫苗的研究已取得了很大的成果，相信經(jīng)過深層的研究，糖肽腫瘤疫苗能夠在腫瘤的治療上發(fā)揮出更加顯著的效果。

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1004-7344（2016）27-0322-01

2016-9-1