馬奇天方藥業(yè)

微生物轉(zhuǎn)化反應在有機藥物合成中的應用研究

馬奇
天方藥業(yè)

在有機藥物合成領(lǐng)域，微生物轉(zhuǎn)化反應的應用具有一定的優(yōu)勢。所以，了解該種反應的應用方法，將有利于促進有機藥物合成技術(shù)的發(fā)展。基于這種認識，本文在分析微生物轉(zhuǎn)化反應的應用方法及影響因素的基礎(chǔ)上，對該反應在手性藥物和甾體藥物等有機藥物合成中的應用問題展開研究，從而為關(guān)注這一話題的人們提供參考。

微生物轉(zhuǎn)化反應；有機藥物；合成

引言

作為藥物化學的重要分支，微生物藥物學涉及到了分子生物學、有機化學、生物學和藥物化學等多門學科。近年來，隨著各門學科的發(fā)展，微生物藥物學也得到了迅速發(fā)展，從而使微生物轉(zhuǎn)化反應在有機藥物合成中得到了廣泛應用。因此，相關(guān)人員有必要對該反應在有機藥物合成中的應用展開研究，以便更好的促進微生物藥物學的發(fā)展。

1　微生物轉(zhuǎn)化反應的應用分析

所謂的微生物轉(zhuǎn)化，其實就是利用生物體系為催化劑實施有機合成目的的一種合成方法。相較于傳統(tǒng)化學合成，微生物轉(zhuǎn)化可以利用細胞和酶進行有機物合成，所以具有催化效率高、選擇性好、環(huán)境友好和反應條件溫和等優(yōu)點。在應用微生物轉(zhuǎn)化方法時，可以采取靜息細胞轉(zhuǎn)化法、孢子生物轉(zhuǎn)化法、分批培養(yǎng)轉(zhuǎn)化法、干燥細胞生物轉(zhuǎn)化法、酶生物轉(zhuǎn)化法和滲透細胞生物轉(zhuǎn)化法等多種方法。由于微生物是由強大的酶系構(gòu)成的，所以其具有高效的生物催化體系，能夠?qū)崿F(xiàn)化學合成難以進行的反應。但是，微生物轉(zhuǎn)化也將受到較多因素的制約，比如時間、轉(zhuǎn)化的酶原、酶誘導劑、底物和溫度等因素都會對轉(zhuǎn)化率產(chǎn)生影響。因此，在應用微生物轉(zhuǎn)化反應進行藥物合成時，還要做好這些因素的控制。

2　微生物轉(zhuǎn)化反應在有機藥物合成中的應用

2.1在手性藥物合成中的應用

就現(xiàn)階段而言，手性藥物具有廣闊的發(fā)展前景。該類有機藥物會因光學活性的不同而產(chǎn)生不同的生物學活性，從而產(chǎn)生不同的藥物作用。而在手性藥物研究領(lǐng)域，利用微生物轉(zhuǎn)化反應進行手性藥物的合成則是熱點研究話題。

2.1.1微生物酶催化不對稱反應

利用微生物酶催化不對稱反應，可以在溫和的反應條件下實現(xiàn)手性藥物的高效合成，并且不會對環(huán)境產(chǎn)生污染。以面包酵母細胞為例，其中將含有大量能夠催化不對稱合成反應的酶，所以能夠進行含有不飽和酮、脂類水解和碳碳雙鍵等底物的不對稱合成反應。但是，利用該種反應方法進行手性藥物的合成，仍然存在生成的中間體光學純度和產(chǎn)率不夠高的問題。為解決這一問題，不少研究人員對如何改善反應的立體選擇性、還原反應效率和光學純度等問題展開了研究。而除了從反應體系角度解決中間體產(chǎn)率和光學純度不高的問題，還能從工藝過程角度為反應創(chuàng)造一個良好的生理狀態(tài)條件，從而更好的促進反應的進行。此外，利用不對稱反應無法進行手性藥物的全程合成，通常只能進行一個有機合成分子。所以，還要結(jié)合生物催化方法進行手性藥物的全合成，并且在關(guān)鍵步驟引入手性中心，才能使反應效率得到提高[1]。而就目前來看，在利用微生物反應進行手性藥物合成的研究領(lǐng)域，有關(guān)微生物酶催化多步反應的研究還在不斷進行。

2.1.2微生物酶催化消旋體拆分反應

利用含有活性酶的微生物菌體作為反應的催化劑，然后對其中的一個映體進行選擇性轉(zhuǎn)化，則能夠通過拆分外消旋體獲得手性藥物。而利用該種微生物轉(zhuǎn)化反應進行手性藥物的合成，能夠獲得光學純度較高的產(chǎn)物，并且反應的立體專一性高，產(chǎn)生的副反應較少，因此能夠?qū)崿F(xiàn)手性藥物的高效生產(chǎn)。在手性氨基酸的制備方面，該反應就得到了有效應用。就目前來看，進行該反應可以使用的酶包含了氧化還原酶、蛋白酶、轉(zhuǎn)酮酶和裂解酶等等。但是，微生物酶拆分類型并不完全取決于酶的特一性，所以酶在實際催化反應中的轉(zhuǎn)化能力和立體選擇專一性并不一定相同。因此在進行酶的篩選時，還應該從多種類的微生物角度考慮，并且根據(jù)酶的實際手性轉(zhuǎn)化能力進行酶的立體拆分能力分析。此外，利用該反應進行手性藥物的制備的反應體系已然開始發(fā)生轉(zhuǎn)變，開始從水相酶反應體系轉(zhuǎn)向非水相酶反應體系。在組建有機相反應體系時，研究學者則將研究重點放在微生物酶參與反應的形式上，并且對如何提高拆分反應效率的問題進行了探討。

2.2在甾體藥物合成中的應用

在甾體藥物合成方面，可以利用微生物轉(zhuǎn)化反應進行藥物合成。從原理上來看，就是利用氧化反應和還原反應促使甾體藥物發(fā)生羥基化反應。就目前來看，利用微生物轉(zhuǎn)化反應可以進行7α，15α-二羥表雄酮的合成。而該種有機化合物為屈螺酮合成的中間體，是口服避孕藥的重要組成成分。利用亞麻刺盤孢的羥化酶系統(tǒng)，則可以使去氫表雄酮底物發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，并且生成7α，15α-二羥表雄酮。采取間接轉(zhuǎn)化方式，則能夠取得60%的轉(zhuǎn)化率，并且產(chǎn)生的副產(chǎn)物較少，有利于進行藥物的純化和提取。此外，利用微生物轉(zhuǎn)化反應也能夠合成坎利酮化合物，而該種化合物能夠用于治療心血管疾病[2]。在進行該種藥物合成的過程中，需要利用微生物轉(zhuǎn)化完成其中關(guān)鍵的11位羥化反應。

2.3在其他有機藥物合成中的應用

早在上世紀50年代，微生物轉(zhuǎn)化就被應用在有機藥物合成中。利用該反應，能夠進行選擇性的羥基化反應，所以能夠為甾體藥物的合成提供便利。而到了60、70年代，微生物轉(zhuǎn)化反應又被應用在各種抗感染的抗生素的合成中。比如在新青霉素和頭孢霉素的合成上，就利用該反應成功合成有效的有機藥物。而即便是同一類微生物，也可以對不同結(jié)構(gòu)的化合物進行生物轉(zhuǎn)化[3]。同時，由于微生物中含有眾多種類的酶，所以發(fā)生的反應也不完全相同。因此，相信隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，微生物轉(zhuǎn)化反應將在更多種類的有機藥物合成中應用。

結(jié)論

總而言之，在第三次工業(yè)生物技術(shù)革命中，微生物轉(zhuǎn)化反應是核心的生物轉(zhuǎn)化技術(shù)。所以在有機藥物合成領(lǐng)域，相關(guān)研究人員還要加強對微生物轉(zhuǎn)化反應的應用研究，以便更好的利用該技術(shù)促進工業(yè)生物技術(shù)的發(fā)展。

[1]王美玲.氮雜環(huán)烴的微生物轉(zhuǎn)化及其在藥物合成中的潛在應用[J].山東食品發(fā)酵,2015,04:46-49.

[2]許正宏,吳燕,李會等.甾體生物轉(zhuǎn)化技術(shù)研究的現(xiàn)狀與進展[J].生物加工過程,2013,02:30-36.

[3]劉奪,張瑩,周曉等.合成生物技術(shù)生產(chǎn)甾體激素中間體的研究展望[J].生命科學,2013,10:958-965.