王穎 高艷珠 張月蓮

[摘要] 目的 探討血清孕酮（P）、血β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、促甲狀腺激素（TSH）聯(lián)合檢測在預(yù)測早期妊娠結(jié)局中的臨床價值。 方法 回顧性分析2013年12月～2015年5月在山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院就診的100例正常妊娠患者（正常妊娠組）、80例繼續(xù)妊娠患者（繼續(xù)妊娠組）和80例難免流產(chǎn)患者（難免流產(chǎn)組），采用美國貝克曼公司的DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑測定三組患者血清中的P、β-HCG 、TSH值。 結(jié)果 P、β-HCG、TSH的受試者工作特征曲線（ROC） 下面積分別為 0.702、0.776、0.468，聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積為 0.999。血清P、β-HCG、TSH預(yù)測活胎與難免流產(chǎn)的cut-off 值分別為12.90 ng/ml、10 258 mIU/ml、2.5 mIU/L。將各項激素的cut-off 值設(shè)定為臨界值，得出難免流產(chǎn)組的P、β-HCG水平顯著低于正常妊娠組和繼續(xù)妊娠組，陽性率高于正常妊娠組和繼續(xù)妊娠組，TSH水平和陽性率均顯著高于正常妊娠組和繼續(xù)妊娠組（P均<0.05）； 3項激素中，β-HCG的陽性率（68.00%）最高；P、β-HCG、TSH聯(lián)合檢測的靈敏度為68.75%，特異度為71.50%，陽性預(yù)測值為51.56%，陰性預(yù)測值為72.36%，各指標均高于單項檢測（P<0.05）。 結(jié)論 單項激素預(yù)測早期妊娠結(jié)局的價值不高。P、β-HCG、TSH聯(lián)合檢測有助于提高難免流產(chǎn)的診斷性能和早期檢出率，3項激素聯(lián)合檢測是預(yù)測難免流產(chǎn)較理想的標志物組合。

[關(guān)鍵詞] 孕酮；β-人絨毛膜促性腺激素；促甲狀腺激素；妊娠

[中圖分類號] R446.11+2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（c）-0113-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of combined detection of serum progesterone （P），blood β-human chorionic gonadotropin （β-HCG） and thyroid stimulating hormone （TSH） in the prediction of early pregnancy outcome. Methods 100 patients with normal pregnancy （normal pregnancy group），80 patients continuing pregnancy （continuing pregnancy group） and 80 patients with inevitable abortion （inevitable abortion group） treated by Shanxi Acadmey of Medical Science from December 2013 to May 2015 were retrospectively analyzed.DXI800 chemiluminescence immunoassay analyzer and supporting reagent in Beckman company of America was used to detect the serum P，β-HCG，and TSH value in three groups. Results The area under of receiver operating characteristic curve （ROC） was 0.702，0.776，0.468 respectively，and the area under of ROC for combined detection was 0.999.Cut-off value of serum P，β-HCG，TSH predicting live birth and inevitable abortion was 12.90 ng/ml，102 58 mIU/ml，2.5 mIU/L respectively.Cut-off value of each hormone was set as the critical value，it showed that P and β-HCG level in inevitable abortion group was significantly lower than that of normal pregnancy group and continuing pregnancy group respectively，positive rate was higher than that of normal pregnancy group and continuing pregnancy group respectively，and TSH level and positive rate was significantly higher than that of normal pregnancy group and continuing pregnancy group respectively （all P<0.05）.Among 3 kinds of hormone，positive rate of β-HCG was highest （68.00%）；sensitivity was 68.75%，the specificity was 71.50%，the positive predictive value was 51.56%，the negative predictive value was 72.36% of combined detection of P，β-HCG and TSH，and each index was higher than that of single detection （P<0.05）. Conclusion The value of single hormone predicting early pregnancy outcome is not high.Combined detection of P and hCG and TSH helps to improve the diagnostic performance and early detection rate of inevitable abortion.Combined detection of 3 hormone an more ideal marker combination predicting inevitable abortion.

[Key words] Progesterone；β-human chorionic gonadotropin；Thyroid stimulating hormone；Pregnancy

早期先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見病與多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計60%～65%的患者在休息或保胎治療后可繼續(xù)妊娠。雖如此，仍有35%的患者因各種原因最終導(dǎo)致難免流產(chǎn)。目前，臨床上多采用監(jiān)測β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）及孕酮（progesterone，P）的動態(tài)變化來預(yù)測結(jié)局并指導(dǎo)治療，但為了提高預(yù)測的準確性，近年來，理論上和臨床上都建議選取相關(guān)的指標進行聯(lián)合檢測。到目前為止，預(yù)測流產(chǎn)的最佳指標組合尚無定論。本文擬通過聯(lián)合檢測孕早期婦女血清中P、β-HCG、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH） 的水平，進一步探討此種聯(lián)合方式對預(yù)測難免流產(chǎn)的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年12月～2015年5月在山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院因停經(jīng)5～8周就診的早期妊娠婦女160例，這160例患者有少量陰道出血或腹痛等早期先兆流產(chǎn)癥狀，除外異位妊娠、經(jīng)輔助生殖技術(shù)受孕及雙胎妊娠，無任何服藥史及合并其他疾病史，隨訪妊娠結(jié)局，依據(jù)妊娠結(jié)局將160例患者分為兩組：繼續(xù)妊娠組80例和難免流產(chǎn)組80例。同時，取同期于我院就診的100例不伴任何流產(chǎn)癥狀的孕5～8周孕婦為正常妊娠組。所有研究對象的年齡為24～37歲，平均29歲，均為單胎，宮內(nèi)早孕。

1.2 方法

選取3組孕婦于孕5～8周抽靜脈血2～3 ml，離心分離血清，采用美國貝克曼公司的DXI800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測P、β-HCG、TSH，根據(jù)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）確定Youden指數(shù)，以Youden指數(shù)最大的診斷界點為cut-off值，并將其設(shè)定為臨界值。將P、β-HCG檢測指標低于臨界值判定為陽性，TSH檢測指標高于臨界值則判定為陽性。在同時比較3種指標時，采取平行試驗的方法，即三者指標中但凡有一項為陽性，則將結(jié)果判定為陽性。3項指標的診斷效能評價通過用靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值表示。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)表示。計數(shù)資料的組間比較采用χ2 檢驗。使用SPSS 17.0軟件繪制ROC曲線，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組P、β-HCG、TSH值的比較

正常妊娠組的P、β-HCG值均高于繼續(xù)妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TSH低于繼續(xù)妊娠組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。繼續(xù)妊娠組的P、β-HCG值均高于難免流產(chǎn)組，TSH值低于難免流產(chǎn)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 ROC 曲線分析

以臨床實驗診斷為金標準，繪制P、β-HCG、TSH的ROC曲線進行比較。P的ROC曲線下面積為0.702（95%可信區(qū)間0.574～0.830），預(yù)測活胎與難免流產(chǎn)的cut-off 值為12.90 ng/ml，β-HCG的ROC曲線下面積為0.776（95%可信區(qū)間0.675～0.878），預(yù)測活胎與難免流產(chǎn)的cut-off 值為10 258 mIU/ml，TSH的ROC曲線下面積為0.468（95%可信區(qū)間 0.335～0.600），預(yù)測活胎與難免流產(chǎn)的cut-off值為2.5 mIU/L。再以P、β-HCG、TSH為自變量，建立Logistic回歸模型，Logit（P）=-0.847+0.065×P+0.024×β-HCG-0.144×TSH，依據(jù)該模型繪制聯(lián)合檢測的ROC曲線，該曲線下面積為0.999（95%可信區(qū)間0.997～1.002）。單項P或β-HCG的曲線下面積明顯小于聯(lián)合檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），但TSH的ROC曲線下面積與聯(lián)合檢測比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（圖1）。

2.3 三組P、β-HCG、TSH單項檢測及聯(lián)合檢測陽性率的比較

根據(jù)P、β-HCG、TSH的cut-off值得出：難免流產(chǎn)組P、β-HCG、TSH的陽性率明顯高于繼續(xù)妊娠組（P均<0.05）；繼續(xù)妊娠組P、β-HCG、TSH陽性率明顯高于正常妊娠組（P均<0.05）；在難免流產(chǎn)組中，單項指標檢測的陽性率分別為：P（58.00%）、β-HCG（68.00%）、TSH（35.00%），P、β-HCG、TSH 聯(lián)合檢測的陽性率為95.00%，顯著高于任一單項檢測（P均<0.05）（表2）。

2.4 P、β-HCG、TSH單項檢測及聯(lián)合檢測對難免流產(chǎn)診斷性能的比較

各單項激素中，β-HCG的靈敏度最高，孕酮的特異度最好。綜合評價各性能指標，β-HCG的靈敏度為40.00%，特異度為35.56%，陽性預(yù)測值為47.83%， 陰性預(yù)測值為61.34%，是3項中最佳的難免流產(chǎn)單項斷指標。與β-HCG比較，P、β-HCG、TSH三項聯(lián)合檢測的靈敏度由40.00%提高到68.75%，特異度由35.56%提高到71.50%，陽性預(yù)測值由47.83%提高到51.56%，陰性預(yù)測值由61.34%提高到72.36%（P<0.05）（表3）。

3 討論

妊娠是個復(fù)雜而連續(xù)的過程，難免流產(chǎn)多在妊娠12周內(nèi)出現(xiàn)[1]，其原因主要有胚胎因素、母體因素（全身性疾病、生殖器官異常、內(nèi)分泌異常、強烈應(yīng)激與不良反應(yīng)、免疫功能異常）、父親因素和環(huán)境因素[2]。

P對妊娠早期受精卵的著床和維持妊娠起著重要的作用[3]，在5～12周，P水平較穩(wěn)定[4]，有研究表明，P可作為判斷黃體功能和胎盤發(fā)育的一個可靠指標[5]。本研究結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)患者的β-HCG分泌不足，使滋養(yǎng)層細胞變性壞死，從而導(dǎo)致P的分泌量降低[6]，同時，結(jié)果顯示，繼續(xù)妊娠組的血清 P水平低于正常妊娠組，難免流產(chǎn)組的血清 P水平明顯低于繼續(xù)妊娠組。

β-HCG的主要功能是促使月經(jīng)黃體增大成為妊娠黃體[7]，增加甾體激素的分泌以維持妊娠[8]，刺激P的分泌，保護胚胎滋養(yǎng)層以防被母體淋巴細胞攻擊，并且刺激甲狀腺活性[9]。如果孕早期β-HCG水平升高不滿意，則需考慮是否有難免流產(chǎn)的可能[10]。本研究也提示難免流產(chǎn)組的血清β-HCG低于繼續(xù)妊娠組，故孕早期連續(xù)測定血β-HCG水平來預(yù)測繼續(xù)妊娠的妊娠結(jié)局具有較高的臨床價值[11]。

TSH是腺垂體分泌的促進甲狀腺的生長和功能的激素[12]。妊娠期TSH受β-HCG的影響，整個妊娠期女性的TSH值較非妊娠時有所降低[13]。2011年，美國甲狀腺協(xié)會指南提出，妊娠前3個月TSH 參考值范圍為0.1～2.5 mIU/L[14]。當(dāng)甲狀腺功能減退時，孕婦血清甲狀腺激素水平低于正常，自然流產(chǎn)發(fā)生率高于甲狀腺功能正常的產(chǎn)婦[15]。本研究提示，難免流產(chǎn)組的TSH值高于繼續(xù)妊娠組，繼續(xù)妊娠組高于正常妊娠組，而TSH增高提示甲狀腺功能減退癥或亞臨床甲狀腺功能減退癥，說明甲狀腺功能減退癥患者繼續(xù)妊娠或難免流產(chǎn)的發(fā)病率增高，進而提示在早期孕檢過程中化驗TSH的重要性。

本研究結(jié)果顯示，難免流產(chǎn)組的P、β-HCG值低于正常對照組、繼續(xù)妊娠組，TSH值高于正常對照組及繼續(xù)妊娠組（P均<0.05），提示在難免流產(chǎn)患者中，該3項指標有所差異。通過對3項指標診斷效能的評價結(jié)果不難看出，β-HCG檢測難免流產(chǎn)的靈敏度最高，體現(xiàn)了β-HCG是單項預(yù)測難免流產(chǎn)最有效的指標，與之前文獻報道[5-6]基本相符。雖該項靈敏度最高，但特異度偏低，聯(lián)合檢測P、β-HCG、TSH的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均明顯高于單項檢測。在ROC曲線診斷性分析上說明，β-HCG單項指標對難免流產(chǎn)有一定的預(yù)測價值，但3項指標聯(lián)合預(yù)測難免流產(chǎn)的ROC曲線下面積大于任何單項指標，說明3項指標聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于任何一種單項檢測效能。

綜上所述，單項指標在早期妊娠過程中預(yù)測難免流產(chǎn)的價值較低，而聯(lián)合β-HCG、P、TSH可以明顯提高預(yù)測能力，該種組合方式較科學(xué)和全面，且測試方式簡單、經(jīng)濟，可以廣泛應(yīng)用于臨床，對有早期先兆流產(chǎn)癥狀的患者應(yīng)進行綜合評估，判斷愈后，并提出合適的治療方案。

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（收稿日期：2015-12-16 本文編輯：許俊琴）