張　倩，盧　輝

(鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450004)

多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期胃癌的臨床對比研究

張倩，盧輝

(鄭州市第一人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450004)

[摘要]目的對比分析多西他賽與奧沙利鉑分別聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物在晚期胃癌一線化療中的療效及毒副反應，評價2種不同化療方案在晚期胃癌化療中的應用價值。方法57例晚期胃癌患者分為多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類化療組(A組，26例)和奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類化療組(B組，31例)，所有患者均化療至少4周期，按RECIST標準評價并比較2組的客觀療效，按NCI-CTC 3.0標準評價并比較毒副反應發(fā)生情況。結(jié)果A組有效率為38.4%，疾病控制率為76.9%，中位疾病進展時間5.8個月，中位總生存時間12.5個月；B組分別為38.7%、80.6%、5.3個月、14.0個月,比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。毒副反應方面，A組白細胞減少總發(fā)生率為88.5%，高于B組的61.3%(P<0.05)；A組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為30.8%，顯著低于B組的67.7%(P<0.05)。結(jié)論多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類化療方案與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類化療方案治療晚期胃癌療效相當，毒副反應有差異，但均屬可耐受范圍，2種方案均可作為晚期胃癌化療方案，臨床制定化療方案需個體化選擇。

[關鍵詞]晚期胃癌;多西他賽；奧沙利鉑;化療

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，死亡率位居全球惡性腫瘤死亡率的第2位，是嚴重威脅人類健康的疾病[1]。迄今為止，胃癌的最佳治療模式仍為以手術為主的綜合治療，然而因其早診率較低，約50%的胃癌患者在確診時已經(jīng)處于晚期，失去手術根治機會，且分期相對較晚的患者術后復發(fā)風險仍然很高，總體預后較差，與最佳支持治療相比，化療可提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量和總生存率。但目前對于晚期胃癌的標準化療方案仍存在爭議。胃癌的化療有效率和生存時間均得到明顯改善。目前，新一代紫杉類、鉑類及氟尿嘧啶類化療藥物成為各化療方案的基礎藥物[2]。本文通過回顧性分析醫(yī)院近年來收治的93例晚期胃癌患者，分別應用多西他賽聯(lián)合口服氟尿嘧啶類化療及奧沙利鉑聯(lián)合口服氟尿嘧啶類藥物化療，旨在通過觀察上述2種方案之間的近期療效、遠期療效及安全性差異，尋找相對高效、低毒的化療方案，為臨床決策提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料入組2009年1月至2014年10月我院收治的57例晚期胃癌患者，均經(jīng)病理學證實，且有影像學可評價病灶，分別給予多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物化療組(A組)，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物化療組(B組)，其中氟尿嘧啶類藥物均為口服的替吉奧、卡培他濱。A組共26例，高分化腺癌1例，中分化腺癌8例，低分化腺癌14例，印戒細胞癌2例，黏液性腺癌1例；發(fā)病年齡35～78歲；男15例，女11例。B組共31例，高分化腺癌2例，中分化腺癌11例，低分化腺癌14例，印戒細胞癌3例，黏液性腺癌1例；發(fā)病年齡27～79歲；男14例，女17例。所有患者KPS評分均>70分，預計生存時間>3個月。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法A組：1)多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案：多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)60～75 mg·m-2，靜滴1 h，d1,8；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司)1 000～1 250 mg·m-2，分2次口服，d1～14，停服7 d，21 d為1周期；2)多西他賽聯(lián)合替吉奧方案：多西他賽60 mg·m-2，靜滴1 h，d1,8; 替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)40～60 mg·m-2，分2次口服，d1～14，21 d為1周期；3)多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案：多西他賽60～75 mg·m-2，靜滴1 h，d1,8；亞葉酸鈣200 mg·m-2，靜滴2 h，d1～2；5-氟尿嘧啶400 mg·m-2靜脈推注2 h，然后 600 mg·m-2加入質(zhì)量分數(shù)5%葡萄糖溶液中持續(xù)靜脈泵入22 h，d1～5，每3周為1周期。

B組：奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)100～130 mg·m-2，靜滴2 h，d1，其他藥物用法用量同A組。

化療靜脈用藥前均常規(guī)給予苯海拉明20 mg肌肉注射、5-HT3受體阻斷劑靜脈推注預防嘔吐反應，多西他賽用藥前1 d開始口服地塞米松預處理，連續(xù)3 d，化療過程中必要時給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療及保肝、護胃、輸血等對癥支持治療。均至少化療3周期。

1.3觀察指標2組治療期間每周監(jiān)測血常規(guī)及肝、腎功能，于每化療2周期后、下周期化療前復查影像學檢查行療效評價，按照RECIST評價標準將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR為有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率，疾病進展時間指受試對象從接受治療開始到影像學確定進展所經(jīng)歷到的時間，總生存時間指從接受治療，至因任何原因引起死亡的時間。對于死亡之前就已經(jīng)失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間。毒副反應參照NCI-CTC 3.0標準進行評價。

2結(jié)果

2.1近期療效A組有效率為38.4%，疾病控制率為76.9%；B組分別為38.7%、80.6%,比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表12組近期療效比較

組別nCRPRSDPD有效率/%疾病控制率/%PA組261910638.476.9>0.05B組3101213638.780.6

2.2遠期療效對比A組中位疾病進展時間5.8個月，中位總生存時間12.5個月；B組分別為5.3個月、14.0個月,比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1　2組患者的生存曲線比較

2.3毒副反應2組主要毒副反應均為血液學毒性、胃腸道反應、脫發(fā)、末梢神經(jīng)炎等。毒副反應方面比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組白細胞減少總發(fā)生率為88.5%，高于B組的61.3%(P<0.05)；A組外周神經(jīng)毒性總發(fā)生率為30.8%，顯著低于B組的67.7%(P<0.05)。2組均無化療相關性死亡病例。見表2。

3討論

晚期胃癌是嚴重威脅人類生存時間及生活質(zhì)量的惡性疾病。與最佳支持治療對比，對晚期胃癌患者進行化療，能夠緩解臨床癥狀并獲得生存益處[3]，但是目前晚期胃癌的治療缺乏強說服力的金標準方案。臨床應用較多的是以5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎的聯(lián)合化療方案。近幾年來,紫杉醇、奧沙利鉑等新型抗腫瘤藥物已越來越多地應用在晚期胃癌的治療上,尤其是紫衫類或鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類組成的聯(lián)合化療方案逐漸成為胃癌治療的主流方案。2006年的一項隨機多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案組比較，多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案組的腫瘤進展時間明顯延長(5.6個月vs3.7個月)[4]。據(jù)此，2006年美國食品藥品管理局批準多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案用于晚期胃癌的一線治療，而該方案顯示出有效性的同時也暴露出嚴重的毒副反應。近年來基于該方案衍生出了許多改良方案，包括紫杉類聯(lián)合氟尿嘧啶類、鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類等兩藥聯(lián)合方案。初步結(jié)果顯示這2種改良方案與多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案對比，毒副反應明顯降低且療效并無明顯差異。因此臨床上兩藥聯(lián)合化療方案的應用更為廣泛。

多西他賽為細胞周期特異性藥物，通過穩(wěn)定微管并誘導維管束的裝配，將細胞分裂阻斷于M期。自20世紀90年代始,多西他賽開始被嘗試應用于進展期胃癌的化療，多項臨床試驗均證實,多西他賽單藥用于晚期胃癌可獲得約17%～24%的客觀緩解率[5-6]。國內(nèi)最新的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶。亞葉酸鈣的緩解率為51.3%,中位疾病進展時間和中位生存期分別為6.7個月和14個月。發(fā)生率最高的毒副反應為貧血、乏力、中性粒細胞減少[7]。本研究顯示多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類化療藥物治療晚期胃癌的緩解率為38.4%，疾病控制率為76.9%,中位疾病進展時間為5.8個月，中位生存時間為12.5個月，比文獻報道的稍低，毒副反應發(fā)生率總體比文獻報道的低，這可能與患者整體年齡偏大、用藥劑量不同有關。

奧沙利鉑是第3代鉑類藥物,與5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療發(fā)揮協(xié)同效應,能明顯抑制胃癌細胞株的生長。本研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類化療緩解率為38.7%，疾病控制率為80.6%,奧沙利鉑組的中位疾病進展時間為5.3個月，中位生存時間為14.0個月。

本研究結(jié)果顯示，兩藥的有效率和疾病控制率均較高，且毒副反應發(fā)生率較低，在近期療效及遠期療效方面均未見統(tǒng)計學差異。毒副反應方面存在差異，A組白細胞減少總體發(fā)生率為88.5%,高于B組的 61.3%。B組外周神經(jīng)毒性的總發(fā)生率67.7,%，顯著高于A組的30.8%。截至目前，奧沙利鉑神經(jīng)毒性的確切發(fā)生機制還不是很清楚，主要認為可能與奧沙利鉑本身的毒性蓄積及代謝產(chǎn)物草酸(鹽)有關[8-9]。其他毒副反應如血小板減少、貧血、胃腸道反應、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎損害、口腔黏膜炎等均未見明顯差異。由此可見，對于既往接受過化療或放療、骨髓耐受能力較差的患者，可選擇含奧沙利鉑的治療方案，如果患者對指端麻木、感覺功能障礙、感覺協(xié)調(diào)不能的狀況不能耐受可選擇含多西他賽的治療方案。2種方案治療晚期胃癌療效相當，毒副反應輕微但各有其特點，均可作為晚期胃癌化療方案，臨床制定化療需個體化選擇。

表22組毒副反應比較

毒副反應A組(n=26)0ⅠⅡⅢⅣⅢ、Ⅳ度發(fā)生率/%總發(fā)生率/%B組(n=31)0ⅠⅡⅢⅣⅢ、Ⅳ度發(fā)生率/%總發(fā)生率/%χ2P白細胞減少33116330.888.512693112.961.35.38<0.05血小板減少12832111.553.814104309.754.80.01>0.05貧血11753011.557.71396309.758.10.00>0.05惡心嘔吐4146207.784.651574012.983.90.08>0.05腹瀉2141000.019.22542000.019.40.00>0.05便秘2330000.011.52740000.012.90.06>0.05口腔黏膜炎2060000.023.12371000.025.80.06>0.05外周神經(jīng)毒性1862000.030.810137206.567.77.73<0.05脫發(fā)14102000.046.216132000.048.40.03>0.05轉(zhuǎn)氨酶升高17621011.534.61893103.241.90.32>0.05膽紅素升高2231000.015.42650000.016.10.02>0.05腎功能損害2510000.03.83010000.03.20.36>0.05體液潴留2420000.07.73100000.00.00.72>0.05手足綜合征2132000.019.22272000.029.00.73>0.05

注：表中統(tǒng)計量為2組毒副反應總發(fā)生率比較分析計算所得

本文結(jié)果可能為中國內(nèi)地的晚期胃癌治療方案選擇提供依據(jù)，但因樣本量較少，且為回顧性分析，這可能影響研究結(jié)果的可靠性，因此有待大樣本多中心隨機對照試驗證實。

參考文獻：

[1]Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2]Louvet C,André T,Tigaud JM,et al.Phase Ⅱ study of oxaliplatin,fluorouracil,and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients[J].J Clin Oncol,2002,20(23):4543-4548.

[3]Wagner AD,Unverzagt S,Grothe W,et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,(3):CD004064.

[4]Van Cutsem E,Moiseyenko VM,Tjulandin S,et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group[J].J Clin Oncol,2006,24(31):4991-4997.

[5]Sulkes A,Smyth J,Sessa C,et al.Docetaxel (Taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase Ⅱ clinical trial.EORTC Early Clinical Trials Group[J].Br J Cancer,1994,70(2):380-383.

[6]Einzig AI,Neuberg D,Remick SC,et al.Phase Ⅱ trial of docetaxel (Taxotere) in patients with adenocarcinoma of the upper gastrointestinal tract previously untreated with cytotoxic chemotherapy: the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) results of protocol E1293[J].Med Oncol,1996,13(2):87-93.

[7]Xiao J,Chen Y,Li W,et al.Dose-dense biweekly docetaxel combined with 5-fluorouracil as first-line treatment in advanced gastric cancer: a phase Ⅱ trial[J].Med Oncol,2015,32(2):334.

[8]Holmes J,Stanko J,Varchenko M,et al.Comparative neurotoxicity of oxaliplatin,cisplatin,and ormaplatin in a Wistar rat model[J].Toxicol Sci,1998,46(2):342-351.

[9]Gamelin E,Gamelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin neurotoxicity: current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29(5 Suppl 15):21-33.

Comparative Observation of Docetaxel or Oxaliplatin Combined with Fluorouracil Regimens in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhang Qian,Lu Hui

(DepartmentofOncologyandHeamatology,theFirstPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450004,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and toxicities of docetaxel or oxaliplatin combined with fluorouracil regimens in the treatment of advanced gastric cancer.MethodsFifty-seven patients with advanced gastric cancer were treated with cytotoxic drugs,were divided into 2 groups,and were given docetaxel (A group,26 patients) or oxaliplatin (B group,31 patients) combined with fluorouracil for at least 4 cycles,the efficacy and toxicities of the two groups were compared with RECIST standard and NCI-CTC 3.0 standard.ResultsThe A group: the objective remission rate was 38.4%,the disease control rate was 76.9%,the median time to progression was 5.8 months,the median overall survival was 12.5 months; those in the B group were 38.7%,80.6%,5.3 months and 14.0 months (P>0.05).The toxicities: the total incidence of leukopenia in the A group was 88.5%,and was 61.3% in the B group(P<0.05); the incidence of peripheral nerve toxicity in the A group (30.8%) was higher than that of the B group (67.7%) (P<0.05).ConclusionThe efficacy of docetaxel or oxaliplatin combined with fluorouracil regimens are similar in the treatment of advanced gastric cancer,the toxicities between the two drugs in the chemotherapy were slightly,while showed different characteristics.Both of them can be used for advanced gastric cancer,and the clinical chemotherapy should be individualized choice.

[Key words]advanced gastric cancer; docetaxel; oxaliplatin; chemotherapy

作者簡介：張倩(1987-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科工作。E-mail：zhangqian62517@163.com 通信作者：盧輝(1978-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科工作。E-mail：luhuijinzi@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.007

[中圖分類號]R735.2；R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)03-0206-04

(收稿日期：2015-12-13)