施宣忍　王　莉　崔　晶

(山東省千佛山醫(yī)院，濟南250014)

腫瘤微環(huán)境下DC功能的抑制及作用機制①

施宣忍王莉崔晶

(山東省千佛山醫(yī)院，濟南250014)

樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)是目前發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)功能最強的專職抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)。DC前體細胞經(jīng)血液循環(huán)進入外周組織分化為未成熟DC(Immature dendritic cell,iDC),外周組織中的iDC是處于非活化狀態(tài)的，具有很強的攝取抗原的能力。DC對外源性抗原及腫瘤抗原產(chǎn)生胞飲作用，在細胞內(nèi)把抗原加工成短肽并合成主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex,MHC)被提呈到細胞表面。此外，DC在成熟過程中，表達協(xié)同刺激分子、分泌炎性因子以及獲得向局部淋巴組織遷移的能力。成熟DC(Mature dendritic cell,mDC)攝取和加工抗原的能力減弱，而抗原提呈能力增強。DC在表型和功能上都呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，這導(dǎo)致了它在調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)中的雙重作用，既能啟動和調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答，又能調(diào)節(jié)T細胞反應(yīng)，維持和誘導(dǎo)機體免疫耐受。

細胞癌變過程中表達的新抗原或過度表達的抗原物質(zhì)作為“非己”成分，機體可通過固有免疫和獲得性免疫進行識別和殺傷，在形成腫瘤前將其清除。有效的抗腫瘤細胞免疫應(yīng)答包括：(1)DC識別腫瘤抗原分子；(2)DC活化并募集非特異細胞如巨噬細胞、自然殺傷細胞等；(3)DC攝取腫瘤抗原提呈給T 細胞；(4)特異T細胞增殖活化；(5)抗原特異性T細胞遷移至腫瘤部位并殺死腫瘤細胞。除了激發(fā)細胞免疫反應(yīng)，DC還可以通過激發(fā)體液免疫、與腫瘤細胞直接接觸而抑制其生長、自分泌和誘導(dǎo)旁分泌多種細胞因子等多種機制起到抗腫瘤免疫應(yīng)答。鑒于DC有強大的抗腫瘤作用，近年來利用DC疫苗來治療惡性腫瘤成為臨床和科研的研究熱點。然而，無論是機體自身抗腫瘤作用還是應(yīng)用DC疫苗療法的效果都不盡如人意，這可能與腫瘤的微環(huán)境誘導(dǎo)了免疫耐受有關(guān)。

腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要角色。由腫瘤細胞、免疫細胞及其他間質(zhì)細胞相互作用營造的組織缺氧、間質(zhì)成分改變、多種免疫抑制性因子的微環(huán)境促進了腫瘤的免疫逃逸。腫瘤細胞及其間質(zhì)細胞可以分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)等多種免疫抑制因子，下調(diào)免疫效應(yīng)細胞的活性，腫瘤細胞的某些代謝產(chǎn)物也可影響DC的免疫活性，從而使機體免疫系統(tǒng)功能受到抑制。此外，在腫瘤微環(huán)境中還存在著免疫抑制細胞如髓系抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)等。腫瘤微環(huán)境能夠影響DC的募集、分化、成熟和生存，抑制DC提呈抗原和激活T細胞，導(dǎo)致機體對腫瘤抗原的無應(yīng)答而發(fā)生免疫耐受。本綜述將主要闡述在腫瘤微環(huán)境中DC分化、成熟和功能等方面的抑制及其機制(圖1)。

圖1　樹突狀細胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受Fig.1　Immune tolerance of dendritic cell in tumor microenvironment

1荷瘤機體中的DC分布

有研究證明在頭頸鱗狀細胞癌患者的外周血中DC含量和正常人相比是有區(qū)別的,腫瘤患者外周血中骨髓來源DC前體細胞明顯低于正常人[1]，同樣的現(xiàn)象在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌和腎細胞癌等患者中也被觀察到[2]。在一系列腫瘤預(yù)后相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)外周血中DC數(shù)量的異常和腫瘤患者不良預(yù)后有顯著的相關(guān)性。腫瘤組織內(nèi)浸潤的DC較多為未成熟表型，而癌周組織處DC則多為成熟DC[3]。腫瘤來源的細胞因子和DC趨化因子可以招募未成熟DC遷移至腫瘤組織，隨后限制其成熟及功能[4]。

2DC分化與腫瘤微環(huán)境

DC是來源于CD34+造血干細胞的抗原提呈細胞群，研究表明腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞及相關(guān)因素可以干擾DC前體細胞的分化，從而導(dǎo)致荷瘤機體中APC活性降低甚至喪失。人腎細胞癌和胰腺癌癌細胞分泌的IL-6和粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)被證實可阻礙CD34+細胞向DC分化，用胰腺癌細胞條件培養(yǎng)基與健康捐獻者的單核細胞共培養(yǎng)時，單核細胞向DC分化的能力明顯減弱，若用去除了IL-6和G-CSF的條件培養(yǎng)基則可以逆轉(zhuǎn)其抑制DC分化的特性[5]。IL-6還可上調(diào)單核細胞表達M-CSF受體促進其利用自身分泌的M-CSF,由于IL-6和M-CSF的相互作用，單核細胞趨向于分化為巨噬細胞而非DC[6,7]。IL-6是具有致癌潛能的轉(zhuǎn)錄因子STAT3的重要調(diào)節(jié)物，通過JAK途徑刺激STAT3活化。在DC前體細胞中，IL-6通過激活STAT3信號傳導(dǎo)通路而抑制其分化為DC[8]。在腫瘤細胞中STAT3過度活化增強了腫瘤細胞增殖和遷移能力，抑制腫瘤細胞凋亡，此外還可上調(diào)自身免疫抑制性分子的表達，如IL-6，并進一步促進免疫細胞和腫瘤細胞STAT3的活化形成正反饋環(huán)路[9]。證據(jù)表明利用小干擾RNA抑制VEGF的乳腺癌細胞與未處理的對照組相比，由單核細胞分化而來的DC表達協(xié)同刺激分子明顯高于對照組[10]。促進腫瘤血管生長的VEGF直接參與了腫瘤局部的免疫抑制，VEGF可以通過抑制細胞內(nèi)NF-κB的活性而阻礙CD34+細胞向DC分化[11]。同樣的抑制效應(yīng)在腫瘤負載的老鼠體內(nèi)實驗也被證實[12]。此外，人類黑色素瘤分泌的神經(jīng)節(jié)苷脂亦可以抑制前體細胞分化為DC，還可誘導(dǎo)單核細胞來源的DC凋亡[13,14]。近年來研究顯示腫瘤細胞及腫瘤基質(zhì)細胞產(chǎn)生的PGE2抑制了骨髓前體細胞和單核細胞向DC分化[15]。

此外，腫瘤相關(guān)因素還可以影響DC其他亞群的發(fā)展。在腫瘤組織和腫瘤引流淋巴結(jié)中存在著多種髓系抑制細胞(MDSC)[16-19]，這些具有免疫抑制特性的細胞通過釋放吲哚胺2,3-加雙氧酶(IDO)和精氨酸酶Ⅰ誘導(dǎo)T細胞耐受[20,21]。腫瘤細胞釋放的IL-10和TGFβ可刺激被募集至瘤體中的單核細胞分化為巨噬細胞，稱為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor- associated macrophage,TAM)。TAM在腫瘤組織中可以高效地吞噬凋亡的腫瘤細胞[22]，從而抑制DC攝取腫瘤抗原。TAM有很強的免疫抑制功能，不僅能通過產(chǎn)生TGFβ、精氨酸酶Ⅰ等細胞因子抑制免疫效應(yīng)，還可以釋放趨化因子來募集調(diào)節(jié)性T細胞和幼稚T細胞[23,24]。在腫瘤細胞和TAM產(chǎn)生的高水平TGFβ環(huán)境中，DC遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)的能力減弱，是由于TGFβ抑制了DC表達細胞趨化因子CCR7[25,26]。

低氧是腫瘤微環(huán)境的特征之一，缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-inducible factors,HIF)是細胞在低氧環(huán)境中的主要調(diào)節(jié)因子。腫瘤微環(huán)境的低氧引起細胞HIF的上調(diào)，從而促進了MDSC和TAM的免疫抑制力，并且加快了MDSC向TAM的分化[27]。盡管低氧環(huán)境對DC的影響并不是特別清楚，但是有研究表明低氧可誘導(dǎo)DC表達HIF啟動免疫應(yīng)答，并可上調(diào)其表達協(xié)同刺激分子和促炎性細胞因子[28-31]。對于在腫瘤微環(huán)境中低氧提高了成熟DC的功能卻抑制了整體的抗腫瘤免疫的解釋可能是腫瘤組織中DC的數(shù)量較少，不足以對抗腫瘤環(huán)境中的其他抑制因素。腫瘤微環(huán)境對DC前體細胞分化的影響不僅局限于產(chǎn)生低效應(yīng)DC而且還可促進其分化為免疫抑制細胞，這對荷瘤宿主產(chǎn)生有效抗腫瘤免疫和腫瘤免疫逃逸都有重大作用。

3DC成熟與腫瘤微環(huán)境

大量研究表明，在腫瘤組織中浸潤DC成熟與否及功能完整與否對于抗腫瘤T細胞免疫應(yīng)答的強弱及腫瘤患者預(yù)后均有很重要的意義。DC分化的終末階段是攝取抗原后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑せ羁乖禺愋訲細胞功能的細胞，這稱為DC的成熟，可由病原體、炎癥或是組織損傷等因素刺激引起。在這個過程中，DC捕獲抗原的能力逐漸下降，而不斷增強抗原提呈能力，高水平表達黏附分子和協(xié)同刺激分子，這些對于啟動有效的免疫應(yīng)答均有至關(guān)重要的作用。從進展期黑色素瘤患者和緩解期黑色素瘤患者體內(nèi)分別提取DC,發(fā)現(xiàn)前者DC表達的協(xié)同刺激分子明顯低于后者,并且進展期腫瘤患者來源的DC誘導(dǎo)T細胞無應(yīng)答而緩解期患者來源的DC卻能夠刺激T細胞的正常增殖。這表明DC成熟活化的質(zhì)量與所處的環(huán)境有很大關(guān)系，所以探討腫瘤來源的因素及腫瘤微環(huán)境是如何調(diào)節(jié)DC成熟和功能是很有必要的。

DC成熟可由MHC分子和協(xié)同刺激分子包括CD80、CD86等表達能力及遷移至淋巴結(jié)并提呈抗原給T細胞的能力來評價[32]。IL-10是DC成熟和功能的重要調(diào)節(jié)因素，當腫瘤患者血清中IL-10水平提高時，循環(huán)血中DC前體細胞也相應(yīng)增加[33]。研究證明，IL-10主要在阻斷DC成熟和抑制成熟DC激活T細胞能力起作用，卻不影響成熟DC向局部淋巴結(jié)遷移[34]。IL-10通過激活未成熟DC中的STAT3信號通路，下調(diào)DC協(xié)同刺激分子的表達和促炎因子如IL-12和TNFα的分泌,使其不能提供T細胞活化的第二信號[35]。由細胞因子信號抑制蛋白和STAT活化抑制劑阻斷STAT3的活化則可促進DC成熟[36]。有體外實驗顯示IL-6抑制LPS誘導(dǎo)的DC成熟也是通過活化DC內(nèi)STAT3信號傳導(dǎo)通路引起的[37]。

腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞、基質(zhì)細胞及各種浸潤的免疫細胞都可以高表達COX2-PGE2，由于DC的成熟程度和分布位置不同，PGE2對其作用也不同。在外周組織中，PGE2可使DC高表達CCR7而促進DC向次級淋巴器官遷移[38]。當DC遷移至次級淋巴器官后，PGE2使DC自身分泌IL-10增多，抑制DC成熟，MHC分子表達明顯降低，激活T細胞的能力下降[39]。此外，也有證據(jù)顯示PGE2與TNF-α共同作用可提高DC刺激T細胞活化的能力，這在應(yīng)用于DC疫苗的制備有重要作用[40]。除了上述腫瘤微環(huán)境相關(guān)的細胞因子，腫瘤細胞的多胺代謝產(chǎn)物如腐胺、精胺、亞精胺對DC成熟也有影響，在乳腺癌患者血清中的精胺水平與DC產(chǎn)生IL-12是呈負相關(guān)關(guān)系的[41]。

4DC凋亡與腫瘤微環(huán)境

誘導(dǎo)DC程序性死亡也是腫瘤微環(huán)境對DC免疫抑制的機制之一。腫瘤細胞可分泌促凋亡因子如IL-10、一氧化氮(NO)、神經(jīng)節(jié)苷脂和神經(jīng)酰胺等，與DC作用后引發(fā)DC凋亡[42-44]。IL-10可以加快DC自發(fā)性凋亡速度并對抗CD40配體和TNFα的保護作用[45]?；钚宰杂苫鵑O對DNA有損傷作用，可由腫瘤細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著雙重作用，低濃度時NO是促進血管生成的，而在高濃度時，NO反過來抑制腫瘤血管生成[46]。外源性NO可通過多種機制促進DC凋亡，包括破壞細胞線粒體膜結(jié)構(gòu)、下調(diào)抗凋亡分子的表達及提高細胞凋亡蛋白酶的活性[47]。此外，腫瘤細胞外基質(zhì)的主要成分透明質(zhì)酸也可通過誘導(dǎo)NO合成和釋放來誘導(dǎo)DC凋亡。

神經(jīng)節(jié)苷脂是各種細胞膜都表達的鞘糖脂成分，在腫瘤組織中其表達量明顯增加且結(jié)構(gòu)異常[48,49]。神經(jīng)節(jié)苷脂在DC分化成熟的各個階段都有損害作用，它可以阻礙單核細胞向DC分化、干擾DC成熟、抑制DC產(chǎn)生IL-12，甚至是誘導(dǎo)DC凋亡[50,51]。在暴露于特定的神經(jīng)節(jié)苷脂類分子環(huán)境中，DC可由于活性氧的增多而凋亡[52]。腫瘤微環(huán)境中的神經(jīng)節(jié)苷脂類分子可流向外周血而使循環(huán)中的濃度增加，因此可能是影響循環(huán)中DC生存能力的因素之一。

5總結(jié)與展望

機體本身的腫瘤免疫監(jiān)視功能對識別和消除腫瘤的關(guān)鍵作用是無可否認的，同樣地，腫瘤微環(huán)境對機體發(fā)揮免疫功能的抑制作用也是無法忽視的。在腫瘤抗原的攝取、提呈和激活特異性T細胞等多個環(huán)節(jié)都有不可替代作用的DC，成為了腫瘤免疫逃逸的作用對象。腫瘤微環(huán)境及其相關(guān)因素對DC的分化、成熟、功能都有不同程度的影響，然而我們對這些錯綜復(fù)雜的機制了解還不夠。目前對腫瘤逃逸機制的研究都局限于某一方面，對于將來的研究方向應(yīng)是探討這些機制的內(nèi)在聯(lián)系，從而進行有效地免疫治療，提高腫瘤患者的治愈率。

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[收稿2015-06-08修回2015-07-13]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.029

作者簡介：施宣忍(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤免疫研究。 通訊作者及指導(dǎo)教師：崔晶(1975年-)，女，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤分子病理與腫瘤免疫研究，E-mail：Cuijing@sdhospital.com.cn。

中圖分類號R392

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)06-0896-05

①本文為國家自然科學基金項目(81301789)和山東省自然科學基金項目(ZR2011HQ013)。