黎清現　熊祖員(通訊作者)　何海洪　葉淑貞

1)廣東東莞市塘廈醫(yī)院內分泌科　東莞　523710　　2)廣東東莞市塘廈醫(yī)院檢驗科　東莞　523710　　3)廣東東莞市塘廈鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心　東莞　523710

α-硫辛酸聯合前列地爾治療糖尿病周圍神經病變的療效及機制

黎清現1)熊祖員1)(通訊作者)何海洪2)葉淑貞3)

1)廣東東莞市塘廈醫(yī)院內分泌科東莞5237102)廣東東莞市塘廈醫(yī)院檢驗科東莞5237103)廣東東莞市塘廈鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心東莞523710

【摘要】目的探討α-硫辛酸(ALA)聯合前列地爾(PGE1)治療糖尿病周圍神經病變(DPN)的臨床療效、安全性及作用機制。方法選擇2014-04—2015-04我院收治的67例DPN患者為研究對象，采用隨機數字表法分為實驗組(35例)和對照組(32例)。對照組給予常規(guī)血糖控制及PGE1治療，實驗組在此基礎上另予ALA聯合治療。分別采用多倫多臨床癥狀系統(tǒng)(TCSS)評分、神經病變自覺癥狀問卷(TSS)及視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估患者治療前后的臨床癥狀、神經病變自覺癥狀及感覺程度，檢測2組患者治療前后血清中的氧化應激指標丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平，并比較不良反應發(fā)生情況。結果(1)治療后2組患者的TCSS評分、TSS評分，及疼痛、麻木、燒灼及感覺減退的VAS評分均低于治療前，且實驗組低于對照組(P<0.05)；(2)與治療前相比，2組患者治療后的MDA水平明顯下降，而SOD水平明顯上升(P<0.05)，2組比較，治療前與治療后MDA及SOD水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；(3)2組患者均未出現嚴重不良反應。結論ALA聯合PGE1治療DPN安全有效，能夠明顯改善患者的臨床癥狀及氧化應激水平，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】α-硫辛酸；前列地爾；糖尿病周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一。研究發(fā)現超過11%的糖尿病患者并發(fā)DPN，是糖尿病足感染、壞疽及潰瘍發(fā)生的高危因素。病變可累及感覺神經、運動神經和植物神經，產生疼痛、麻木、運動障礙及自主神經功能障礙，且體征和癥狀多具有不可逆性，嚴重影響了患者生活質量[1]。目前，DPN的臨床治療仍無特異性方法，且發(fā)病機制尚不明確。研究指出，DPN的產生是由于糖尿病患者體內自由基對機體蛋白質、脂肪和DNA產生的氧化應激作用。α-硫辛酸(alpha-lipoicacid，ALA)是一種強抗氧化劑，具有清除機體氧自由基、促進其他抗氧化劑生成、抑制脂質過氧化等作用，研究顯示，ALA能夠明顯改善DPN患者的神經傳導速度及臨床癥狀[2]。此外，前列地爾(prostaglandinE1，PGE1)是一種廣泛存在于機體的生物活性物質，是目前臨床常用的擴血管藥物，能夠改善機體微循環(huán)，已廣泛應用于DPN的治療中，具有一定療效。本研究通過觀察ALA聯合PGE1對治療DPN的臨床療效及不良反應情況，研究氧化應激水平變化情況，旨在為研究DPN的臨床治療方案及作用機制提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014-04—2015-04我院收治的2型DPN患者為研究對象。納入標準：(1)符合1999年WHO修訂的糖尿病診斷標準；(2)應用降血糖藥物血糖控制在空腹<8.0mmol/L，糖化血紅蛋白<10%；(3)肢體感覺障礙，出現疼痛、麻木、灼燒感等癥狀；(4)跟腱反射消失或減弱；(5)多倫多臨床評分系統(tǒng)(Torontoclinicalscoringsystem，TCSS)得分>5分；(6)治療DPN藥物停用2周以上者。排除標準：(1)因其他原因導致的外周神經病變，如脊髓、顱腦病變、遺傳性或藥物中毒等引起外周神經病變；(2)存在甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤及合并嚴重臟器性疾病者；(3)存在意識障礙、中途退出及不滿足納入標準者。所有研究對象及家屬均知情同意，并簽署《知情同意書》，所有操作均符合醫(yī)學倫理學道德規(guī)范。收集病例67例，男29例，女38例；年齡52～73歲，平均(56.89±6.49)歲；糖尿病病程3個月～23a，平均(9.48±6.38)a；DPN病程3個月～7a，平均(2.33±2.16)a。采用隨機數字表法分為實驗組(35例)和對照組(32例)，2組患者性別、年齡、糖尿病病程及DPN病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般資料比較

1.2治療方法實驗組患者給予PGE1(廣東星昊藥業(yè)有限公司；批號：H22026343)10μg靜脈注射，1次/d；聯合ALA(南京新百藥業(yè)有限公司；批號：H20093235)600mg靜脈注射，1次/d；對照組患者僅給予PGE1 10μg靜脈注射，1次/d，療程均為3周。治療期間均采用快速血糖監(jiān)測儀監(jiān)測患者餐前30min、餐后2h及睡前血糖水平共7次，并使用胰島素泵將血糖控制在目標水平，即空腹血糖<7.0mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L。期間避免應用抗凝藥物、抗血小板藥、纖溶性藥物等治療神經病變藥物。

1.3觀察指標患者入院時及治療3周后觀察并記錄以下指標。

1.3.1臨床癥狀評分：采用TCSS方法[3]對所有患者進行評分，包括：①癥狀：包括下肢麻木、疼痛、針刺感、乏力、上肢癥狀及走路不平衡等，每出現1個癥狀計1分，共6分；②深腱反射：消失計2分，減弱計1分，存在計0分；③腳趾感覺：包括溫度覺、振動覺、輕觸覺、關節(jié)位置覺及針刺覺，每消失1處計1分，共5分；

1.3.2神經病變自覺癥狀評分：采用神經病變自覺癥狀問卷對患者的4種神經病變癥狀(包括刺痛、麻木、感覺異常、燒灼感)進行評分。

1.3.3感覺強度評分：采用視覺模擬評分法(visualanaloguescale，VAS)[4]對患者的以上4種神經病變癥狀的感覺強度進行評分。具體方法：取一根長10cm直線，讓患者根據自己感受標記所處的程度，左側起點計0分，表示患者感覺強度為零，右側末點計10分，表示患者感覺的強度最大。

1.3.4氧化應激指標的檢測：采集2組患者治療前及治療3周后的空腹靜脈血3mL，EDTA抗凝，室溫靜置0.5～1h后3 000r/min離心5min取血清，室溫保存。2h內采用全自動生化分析儀(HITACHI7600-110E)和化學發(fā)光分析儀(ABBOTTAXSYM)分別檢測丙二醛(bloodmalondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)水平。

1.3.5不良反應：觀察并比較2組患者治療期間并發(fā)癥的發(fā)生情況。

2結果

2.12組治療前后TCSS及TSS評分比較治療前2組患者TCSS評分及TSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組患者TCSS評分與TSS評分均顯著下降(P<0.05)，且實驗組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后TCSS及TSS評分比較，分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

2.22組治療前后陽性癥狀VAS評分比較治療前2組患者VAS疼痛、麻木、燒灼及感覺減退評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組評分均出現顯著下降(P<0.05)，且實驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后陽性癥狀VAS評分比較±s，分)

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

2.32組治療前后氧化應激指標比較治療前后2組患者MDA及SOD水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，治療后2組患者MDA水平明顯下降，SOD水平明顯上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后氧化應激指標比較

注：與治療前比較，#P<0.05

2.4不良反應治療過程中，2組患者均未出現嚴重不良反應或并發(fā)癥，僅實驗組2例出現頭暈，休息后緩解。

3討論

DPN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病機制較為復雜，目前尚未完全明確，研究主要涉及血管學說、代謝學說、神經生長因子學說、氧化應激學說、免疫機制學說及基因學說等，其中，線粒體超氧化物過量表達被證實與糖尿病患者DPN的發(fā)生存在密切關系[5-6]。此外，DPN與糖尿病微血管病變、糖脂代謝紊亂、神經生長因子減少、自由基產生增多等均有一定聯系[7]。因此，抗氧化劑在DPN的治療過程中逐漸受到重視。

研究顯示，治療后2組患者TCSS評分、TSS評分，及疼痛、麻木、燒灼及感覺減退的VAS評分均低于治療前，且實驗組評分低于對照組(P<0.05)。提示，PGE1在治療DPN上具有一定的療效，而ALA聯合PGE1治療DPN效果具有更好的臨床療效，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕疼痛、麻木、燒灼等痛苦。與既往研究結果一致[8]。此外，研究中2組患者治療后的MDA水平較治療前明顯下降，SOD水平明顯上升(P<0.05)，而治療后2組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明DPN的發(fā)生可能與機體的氧化應激反應有關，ALA及PEG1通過降低機體氧化應激損傷而發(fā)揮治療DPN的作用。研究還觀察了2組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況，均未發(fā)現嚴重不良反應與并發(fā)癥，提示ALA聯合PGE1治療DPN安全可靠。

PGE1對DPN的治療主要通過以下幾方面發(fā)揮作用：(1)改善機體血流動力學，其可以增加血管平滑肌細胞內CAMP的含量，擴張血管，減小外周阻力；(2)改善血液流變學，一方面PGE1能夠降低血栓素A2水平與血小板的高反應性，抑制血小板活化與凝集；另一方面，PGE1可刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶性物質，促進血栓周圍活化的血小板逆轉，改善紅細胞的形變能力；(3)PGE1能夠活化脂蛋白酶，促進甘油三酯水解，改善血脂與血黏度；(4)其能夠抑制去甲腎上腺素的釋放，促進血管平滑肌舒張，改善微循環(huán)。本研究結果顯示，PGE1也可能通過降低氧化應激損傷的途徑發(fā)揮作用，需要進一步證實。ALA是一種較強的抗氧化劑，其降低氧化應激水平的作用主要通過以下兩方面功能[9]：(1)增加神經營養(yǎng)血管血流量、抑制脂質過氧化；(2)提高神經Na+-K+-ATP酶活性，增加神經細胞內肌醇含量，改善紅細胞形變能力及機體微循環(huán)，因此，ALA能夠提高神經內膜血流量，促進運動神經傳導速度及神經營養(yǎng)。

綜上所述，ALA聯合PGE1治療2型DPN安全有效，能夠明顯改善患者的臨床癥狀及氧化應激水平，值得臨床推廣應用。

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(收稿2015-05-13)

Curativeeffectandmechanismofalpha-lipoicacidcombinedwithprostaglandinE1inthetreatmentofdiabeticperipheralneuropathy

Li Qingxian*， Xiong Zuyuan， He Haihong， Ye Shuzhen

*Department of Endocrinology， Tangxia Hospital of Dongguan， Dongguan 523710， China

【Abstract】Objective To explore the curative effect and mechanism of alpha-lipoicacid (ALA) combined with prostaglandin E1 (PGE1) in the treatment of diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods Six-seven cases with DPN in our hospital from April 2014 to April 2015 were selected as object， who were divided into experimental group (35 cases) and control group (32 cases) by random digital table method. The patients in control group were given conventional blood-sugar-control treatment and PGE1 therapy， while the experimental group received combined therapy of ALA and PGE1. Then Toronto clinical scoring system (TCSS)， neuropathy self-conscious symptom (TSS)， and visual analogue scale (VAS) were used to test clinical symptoms， self-feeling symptoms of nervous lesions and feeling degree before and after treatment. The levels of serum malondialdehyde (MDA) and superoxide dismutase (SOD) in the two groups were detected before and after treatment， and adverse events during treatment were compared. Results After treatment， the scores of TCSS， TSS and VAS scores referring to pain， numbness， burning and hypesthesia in both groups were significantly decreased (P<0.05)， and the experimental group showed lower scores than control group (P<0.05). After treatment， the level of MDA were declined while the level of SOD were increased (P<0.05)， but no significant differences were found between two groups (P>0.05). There were no serious adverse reactions in both groups. Conclusion The combined therapy of alpha-lipoicacid and alprostadil can exert an powerful effect on clinical symptoms and oxidative stress levels， with both safety and efficacy， which should be worthy of clinical application.

【Key words】Alpha-lipoicacid； Prostaglandin E1； Diabetic peripheral neuropathy

【中圖分類號】R587.2

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)10-0013-03