龍婷婷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 安慶　246000)

◇藥物與臨床◇

奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療治療中晚期宮頸癌的療效及不良反應(yīng)觀察

龍婷婷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 安慶246000)

摘要：目的觀察紫杉醇結(jié)合奈達(dá)鉑同時(shí)予以調(diào)強(qiáng)放療治療中晚期宮頸癌的治療效果和不良反應(yīng)。方法選擇ⅡB～ⅣA期宮頸癌60例，分為 A、 B組，每組30例，兩組均予以調(diào)強(qiáng)放療，放療分次量每次2 Gy，每周5次，總劑量50 Gy，體外照射開始后第2周，采用192Ir高劑量率子宮腔內(nèi)后裝照射腔內(nèi)照射每周1次，A點(diǎn)劑量每次5 Gy，共6次。放療期間 A組采用紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療， B組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，兩組均每周1次，共4～6周期。觀察近、遠(yuǎn)期治療效果和副反應(yīng)。結(jié)果A組近期有效率93.3%，B組為90.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.500)；A組1、2、3年生存率為90.0%、72.8%、56.6%， B組1、2、3年生存率為83.3%、65.3%、49.0%，兩組總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.413)；A組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為28個(gè)月，B組為22個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.352)。A組發(fā)生Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制者為26例，B組為21例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.117)；A組發(fā)生Ⅰ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)者為21例，B組為28例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。結(jié)論紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑同步調(diào)強(qiáng)放療治療中晚期宮頸癌患者可獲得較高生存率，并且在不良反應(yīng)方面較輕，患者依從性好。

關(guān)鍵詞：宮頸腫瘤；紫杉酚；順鉑；化放療

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，2002 年國際癌癥研究所統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全球每年約有49.15 萬的宮頸癌新發(fā)病例[1]，在全球女性惡性腫瘤中其發(fā)病率位居第二。治療宮頸癌的主要方式為手術(shù)和放療。即便隨著科技發(fā)展，手術(shù)和放療的各方面均有所改進(jìn)，但對(duì)宮頸癌的療效的根本提高均無明顯貢獻(xiàn)。針對(duì)肉眼可見的宮頸癌局部病灶的治療，并不能很好的控制微小轉(zhuǎn)移灶及可能存在的亞臨床轉(zhuǎn)移。近些年來，世界各國學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)化療藥物可在放療的過程中起增敏作用，從而引出了同步放化療的觀點(diǎn)。隨著大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的報(bào)道及化療藥物在臨床的應(yīng)用，同步放化療逐步應(yīng)用于宮頸癌的治療?，F(xiàn)對(duì)2009年3月至2011年3月行紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑方案同步放化療的ⅡB- ⅣA期宮頸癌60例患者的近、遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)入選病例診斷為宮頸癌(病理或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果明確)；(2)臨床FIGO分期ⅡB-ⅣA期；(3)所有入選患者既往未接受過其他任何抗腫瘤治療；(4)治療前明確無化療禁忌證。預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于6個(gè)月。

1.1.2臨床資料60例患者年齡為35～70歲。中位年齡為54歲。其中鱗癌54例，腺癌6例。臨床分期分別為ⅡB期23例，ⅢA期18例，ⅢB期11例，ⅣA期8例。60例患者分為 A組和 B組，每組均30例患者， A組予以奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步調(diào)強(qiáng)放療，B組予以順鉑聯(lián)合紫杉醇同步調(diào)強(qiáng)放療。A、B組患者在年齡、病理分型及FIGO 分期等臨床資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05) ，能夠進(jìn)行比較。

1.2治療方法

1.2.1放療患者定位前排空小便后，將泛影葡胺15.2 mg溶于250 mL生理鹽水中服下，再喝250 mL水，適當(dāng)充盈膀胱。仰臥于體膜架上，雙手交叉握肘上舉置于額前，平靜呼吸下 CT增強(qiáng)掃描，層厚為5 mm，掃描范圍劍突至坐骨結(jié)節(jié)下緣下5 cm，掃描后將圖像傳至放療計(jì)劃系統(tǒng)工作站。完成靶區(qū)和危及器官的勾畫，設(shè)立7～9個(gè)非共面照射野。計(jì)劃完成后與物理師共同評(píng)價(jià)DVH及等劑量曲線。要求：95%以上PTV被處方劑量覆蓋，CTV內(nèi)尤其是GTV 內(nèi)無冷點(diǎn)，PTV外無熱點(diǎn)，直腸前壁及膀胱后壁無劑量熱點(diǎn)。放療采取6 MV 直線加速器。處方劑量50 Gy，每天一次，每次2 Gy，每周5次。192Ir腔內(nèi)治療從第2周開始，每周1次，A點(diǎn)劑量每次5 Gy，共6次，腔內(nèi)治療和外照射不在同一天實(shí)行，腔內(nèi)照射時(shí)，在陰道內(nèi)塞入紗布，充分?jǐn)U張引道，使膀胱、直腸、尿道的盡可能小的受到放射損傷。

1.2.2化療放療第1天開始化療， A組采用紫杉醇30 mg·m-2聯(lián)合奈達(dá)鉑20 mg·m-2方案化療， B組采取紫杉醇30 mg·m-2加順鉑20 mg·m-2方案；紫杉醇前12 h及6 h前分別口服地塞米松20 mg，30 min前肌內(nèi)注射異丙嗪，靜脈滴注西咪替丁，化療期間加用止吐、護(hù)胃等處理。兩組均每周1次，共4～6周期。

1.2.3輔助檢查及對(duì)癥支持治療每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，必要時(shí)給予升高白細(xì)胞、止吐、保肝、護(hù)腎等對(duì)癥處理。

1.3療效評(píng)價(jià)根據(jù)腫瘤治療前后縮小的體積比來評(píng)價(jià)療效。完全緩解(CR):腫瘤完全消失并維持4周以上無新病灶者;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小了原體積一半及以上，且保持在4周以上不出現(xiàn)新發(fā)病灶;穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小小于一半或體積增大小于四分之一；進(jìn)展(PD):腫瘤增大大于四分之一 或有新病灶出現(xiàn);(CR+PR)為有效率[2]。根據(jù)RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)正常組織急性期放射反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。根據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)劃定化療不良反應(yīng)等級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4隨訪隨訪采用門診和電話隨訪。治療結(jié)束后第1、2 年每 3 個(gè)月隨診 1 次，第 3 、4年每6個(gè)月隨診 1 次。隨訪截止于 2015年 3月，隨訪6～40個(gè)月。總生存時(shí)間( OS) 定義為治療開始至患者死亡的時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間( PFS) 定義為治療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或患者死亡的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均用 SPSS18.0版本進(jìn)行處理，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較， Log- rank法比較生存率， Kaplan- Meier法描繪生存曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效A組有效率93.3%， B組有效率為90%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.423)。見表1。

表1　兩組患者近期療效比較/例

2.2遠(yuǎn)期療效隨訪截止時(shí)間為2015年3月。A組1、2、3年生存率為90.0%、72.8%、56.6%，B組1、2、3年生存率為83.3%、65.3%、49.0%，繪制兩者總體生存率曲線(圖1)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.413)； A組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為28個(gè)月， B組無進(jìn)展生存時(shí)間為22個(gè)月，繪制兩組無進(jìn)展生存期曲線(圖2)，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.352)。

圖1　總體生存率曲線

圖2　無進(jìn)展生存率曲線

2.3不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)， A組發(fā)生 I～Ⅳ度骨髓抑制者為26例， B組發(fā)生 I～Ⅳ度骨髓抑制者為21例，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.117)；A組發(fā)生 I～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)者為21例， B組發(fā)生 I～Ⅳ度胃腸反應(yīng)者為28例，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)。其他不良反應(yīng)(如肝腎功能損害、放射性直腸炎及放射性膀胱炎)兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2　兩組患者不良反應(yīng)的比較/例

3討論

Ⅰ期至IIa期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為手術(shù)或單純放療，但對(duì)于IIB期及以上的患者，單純放療的療效不盡如人意。近年來，同步放化療漸漸應(yīng)用于中晚期宮頸癌的治療中。單純放療與化療對(duì)于宮頸癌均有一定的療效，那同步放化療即化療和放療的簡單相加嗎？其實(shí)不然。同步放化療是指在不間斷放療的同時(shí)進(jìn)行化療，使化療藥物對(duì)放療起增敏作用，從而達(dá)到提高放療療效的目的[3]。同步放化療的理論基礎(chǔ)是化療藥物的細(xì)胞毒作用可使(1) 腫瘤縮小，改善血供及腫瘤缺氧情況;(2) 使腫瘤細(xì)胞同步化，起放射增敏作用;(3) 干擾或抑制腫瘤放療后亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復(fù)，與放射治療起協(xié)同作用;(4) 有消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶的潛在優(yōu)勢[4]。崔潔等[5]的研究指出，化療與放療能夠作用于腫瘤細(xì)胞的不同亞群，化療藥物使用細(xì)胞增殖受到抑制，有利于放療滅殺腫瘤細(xì)胞，二者有協(xié)同作用和增敏效果。

常規(guī)放療副反應(yīng)較重， IMRT具有靶區(qū)內(nèi)劑量均勻和凹形劑量曲線等臨床優(yōu)勢，薛冬等[6]對(duì)兩組主動(dòng)脈轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者分別行 IMRT和3 D- CRT治療，結(jié)果顯示 IMRT組淋巴結(jié)平均劑量高于3 D- CRT組，但急慢性放射損傷發(fā)生率卻低于3 D- CRT組，證實(shí)了 IMRT能夠在局部形成較高劑量而避免損傷重要器官。故在此研究中運(yùn)用IMRT。

鉑類及紫杉類藥物是臨床常用的放射增敏藥物。放療對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的可逆性 DNA 損傷尚不足以引起細(xì)胞凋亡，但順鉑可引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生亞致死性 DNA 損傷，兩種作用疊加可使腫瘤細(xì)胞加速凋亡[7]。紫杉醇即泰素，提取于紅豆杉代謝物，接觸癌細(xì)胞后，可抑制細(xì)胞功能，阻止細(xì)胞增生，紫杉醇類藥物本屬于細(xì)胞周期特異性藥物，細(xì)胞接觸紫杉醇后產(chǎn)生的微管，可以阻斷細(xì)胞分裂，同時(shí)，紫杉醇能使對(duì)放療敏感的 G/ Z期延長，以此來增強(qiáng)放療療效，這種增敏效應(yīng)在藥物較低毒性濃度時(shí)即可發(fā)生，此時(shí)還未達(dá)到細(xì)胞毒性濃度，故對(duì)正常組織的傷害較小[8-9]。但單藥同步放化療的療效仍不能達(dá)到人們的期望值。故大量研究者致力于最佳方案的研究，其中，Martínez-Monge等[10]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)29例局部晚期宮頸癌患者行 TP方案化療，局部控制率達(dá)95.7%。 Zeng等[11]將患者隨機(jī)分為單純放療組、博來霉素順鉑同步放化療組、紫杉醇順鉑同步放化療組、5-氟尿嘧啶順鉑同步放化療組，發(fā)現(xiàn)三年生存率同步放化療組顯著高于單純放療組，紫杉醇順鉑方案優(yōu)于其他兩種化療方案，不良反應(yīng)三組均在可耐受范圍內(nèi)。中晚期宮頸癌患者進(jìn)行同步放化療具有改善預(yù)后的臨床價(jià)值，目前，同步放化療已經(jīng)成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[12]。但運(yùn)用順鉑化療過程中，患者可出現(xiàn)較重的胃腸道反應(yīng)，導(dǎo)致依從性差，從而影響總療效。近年來，一種新型鉑類藥物即奈達(dá)鉑廣泛應(yīng)用于臨床。奈達(dá)鉑作為新一代鉑類抗癌藥被臨床研究證實(shí)對(duì)多種實(shí)體瘤有用，其抗癌作用機(jī)制類似于順鉑，但其腎毒性和胃腸道毒性較低，不需水化[13]。而葉偉軍等[14]的研究指出同期放化療治療的宮頸癌患者奈達(dá)鉑連用6周后不良反應(yīng)可以耐受，且與單純放療者比較，患者中位生存時(shí)間延長了 31 個(gè)月。因此，特設(shè)置奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇組，觀察其療效及不良反應(yīng)。

此項(xiàng)研究中，60例患者分為 A組和 B組，每組均30例患者， A組予以奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步調(diào)強(qiáng)放療，B組予以順鉑聯(lián)合紫杉醇同步調(diào)強(qiáng)放療，兩組患者均完成4～6周期的化療，分別觀察兩組近遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。其中A組近期有效率為93.3% ，B組近期有效率為90 %，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.423)。A組1、2、3年生存率分別為90.0%、72.8%、56.6%，B組1、2、3年生存率分別為83.3%、65.3%、49.0%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.413)；A、B兩組中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為28個(gè)月和22個(gè)月，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.352)。不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、放射性直腸炎及放射性膀胱炎等，其中 A組發(fā)生 Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制者為26例， B組發(fā)生Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制者為21例，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.117)；A組發(fā)生Ⅰ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)者為21例， B組發(fā)生 Ⅰ～Ⅳ度胃腸反應(yīng)者為28例，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)；A、B組發(fā)生腎功能損害者均為1例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.754)；A組發(fā)生肝功能損害者為1例，B組為2例，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.500)；A組發(fā)生放射性直腸炎者為15例，B組為14例，其中無III度以上者，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.796)；A組放射性膀胱炎者為1例，B組為2例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.500)。

從以上研究結(jié)果可見：紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑同步調(diào)強(qiáng)放療治療中晚期宮頸癌患者可獲得較高生存率，并且在胃腸道副反應(yīng)方面，明顯較順鉑組輕，在放射性副反應(yīng)方面，未見嚴(yán)重副反應(yīng)，可明顯改善患者依從性。但本研究樣本含量不大，有待擴(kuò)大樣本量后繼續(xù)進(jìn)一步研究。

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Efficacy and adverse reactions of nedaplatin combined with paclitaxel plus intensity-modulated radiotherapy on advanced cervix cancer

LONG Ting-ting

(AnqingHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity，Anqing,Anhui246000,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the efficacy and toxicity of nedaplatin combined with paclitaxel plus radiotherapy in treatment of advanced cervix cancer.Methods Sixty cases of cervical cancer in IIB to IVA stage were randomized into group A and group B，with 30 cases in each group.The external irradiation dose of radiotherapy was2 Gy per time，5 d/w， with a total dose of 50 Gy;192Ir high-dose-rate after loading unit was adopted for branchytherapy one week after external radiotherapy，at a dose of 5 Gy per time in A point for 6 times.During radiotherapy group A adopted paclitaxel combined with nedaplatin chemotherapy，while group B adopted paclitaxel combined with cisplatin.Treatment in both groups were once a week with a total of 4 ～ 6 cycles.The clinical effects and adverse reactions were compared.Results The short-term effective rates of group A and group B were 93.3% and 90%，respectively.The difference was not statistically significant (P=0.500).One-,two-,three-year survival rates were 90.0%，72.8%，56.6% in group A and 83.3%，65.3%，49.0% in group B.There was no statistically significant difference (P=0.413).Median progression-free survival time was 28 months in group A and 22 months in group B with no statistically significant difference (P=0.352).The major adverse reactions were bone marrow suppression， gastrointestinal tract reaction.I - IV degree bone marrow suppression occurred in 26 cases of group A and 21 cases of group B with no statistically significant difference (P=0.117).I - IV degree gastrointestinal reaction occurred in 21 cases of group A and 28 cases of group B with statistically significant difference (P=0.020).Conclusions Nedaplatin combined with paclitaxel plus intensity-modulated radiation therapy in patients with locally advanced cervical cancer can obtain higher survival rate，lighter adverse reactions and good patient compliance.

Key words:Uterine Cervical Neoplasms；Paclitaxel；Cisplatin；Chemoradiotherapy

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.047

(收稿日期：2015-11-17，修回日期：2016-01-20)