孫英棉，曾思靜，劉添文，吳祖春，莫傳偉，徐　謙，武哲麗，陳新林

(1.廣州中醫(yī)藥大學中藥學院, 廣東 廣州　510006；2.廣東省中醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 廣州　510120；3.廣州中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣東 廣州　510006)

·綜述·

烏梅方對比單用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析

孫英棉1，曾思靜1，劉添文2，吳祖春3，莫傳偉3，徐謙3，武哲麗3，陳新林3

(1.廣州中醫(yī)藥大學中藥學院, 廣東 廣州510006；2.廣東省中醫(yī)院消化內(nèi)科,廣東 廣州510120；3.廣州中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，廣東 廣州510006)

[摘要]目的探討單用烏梅方加減治療潰瘍性結(jié)腸炎的安全性和有效性。方法納入烏梅方加減與單用西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機對照試驗，用Cochrane方法評價文獻的質(zhì)量；對療效(臨床療效、復發(fā)率)和不良反應進行Meta分析。結(jié)果共納入12篇隨機對照試驗文獻，隱蔽、盲法和意向性分析等方面存在不足，均為低質(zhì)量文獻。與單用西藥對比，烏梅方加減的臨床療效的RR值為1.17(95% CI為1.10～1.24)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組復發(fā)率、不良反應發(fā)生率的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，RR分別為0.19和0.22。漏斗圖分析顯示不存在發(fā)表偏倚。結(jié)論與單用西藥對比，烏梅方治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效更好，復發(fā)率更低，且具有良好的安全性。本研究納入文獻的偏倚較多，需要高質(zhì)量的隨機對照試驗支持。

[關(guān)鍵詞]潰瘍性結(jié)腸炎；烏梅方；Meta分析

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎性疾病，病變主要局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸；該病病程漫長，常反復發(fā)作。西醫(yī)治療UC的難度大，且愈后易復發(fā)，嚴重影響患者的健康。目前常用的治療藥物主要有免疫抑制劑、氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素等，但部分患者療效欠佳[1]。

中醫(yī)將UC歸于“痢疾”“腸澼”“泄瀉”等范疇。烏梅方加減屬于中醫(yī)治療UC的傳統(tǒng)組方。筆者已經(jīng)開展了烏梅方加減聯(lián)用西藥比較單用西藥治療UC的Meta分析[2]，研究發(fā)現(xiàn)烏梅方加減聯(lián)用西藥的療效顯著。為了進一步了解單用烏梅方加減的療效，筆者開展了單用烏梅方加減對比單用西藥治療UC的Meta分析。

1研究方法

1.1檢索策略以檢索詞“潰瘍性結(jié)腸炎”(“ulcerative colitis”或“Fructus Mume”)、“烏梅”(“Wumei”)檢索以下數(shù)據(jù)庫：Pubmed/Medline、Web of Science、EMBASE、Allied and Complementary Medicine、Cochrane、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫。對摘要、標題進行檢索，時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月1日。

1.2文獻納入標準納入單用烏梅方加減對比西藥治療UC的隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)或臨床對照試驗。納入標準如下：①研究對象：臨床診斷為UC，不限患者的病情輕重、中醫(yī)辨證類型；②干預手段：實驗組為烏梅方或烏梅方為主方的加減治療，劑型和給藥方法不限，對照組為單純采用西藥治療。③方案設計：RCTs或臨床對照試驗；④結(jié)局指標：報道臨床療效或不良反應的文獻。

1.3文獻排除標準①克隆恩病、其他結(jié)腸炎、炎癥性腸炎的文獻；②不是采用烏梅方干預的文獻；③兩組中存在不同干預措施的文獻；④動物實驗類文獻；⑤橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究、無對照的試驗。

1.4結(jié)局指標結(jié)局指標包括臨床療效、復發(fā)率和不良反應。臨床療效是主要結(jié)局指標，包括1993年全國慢性非感染腸道疾病學術(shù)研討會所制定的標準[3]、中國中西醫(yī)結(jié)合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的慢性非特異性UC診斷標準[4-6]，以及2000年全國炎癥性腸病學術(shù)研討會(成都)標準[7]。臨床療效分為臨床痊愈、顯效、有效及無效。臨床痊愈：臨床癥狀消失，腸鏡等檢查提示黏膜基本恢復正常，停藥后無復發(fā)；顯效：臨床癥狀基本消失，腸鏡等檢查提示黏膜輕度炎性反應及部分假息肉形成，或黏膜充血水腫、糜爛、潰瘍減輕2級以上；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，或結(jié)腸鏡等檢查提示黏膜病變有好轉(zhuǎn)，充血水腫、糜爛、潰瘍減輕1級以上；無效：臨床癥狀和鏡檢等檢查結(jié)果無改善。本研究將完全緩解、顯效以及有效合并為有效。

1.5資料收集由兩位研究者(孫英棉，曾思靜)開展文獻偏倚的評價，并收集以下資料：第一作者、發(fā)表日期、病例數(shù)(實驗組/對照組)、治療方法、療程、結(jié)局指標和文獻偏倚指標等。如遇分歧，由第3位研究人員(陳新林)協(xié)調(diào)解決。偏倚指標使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的條目：隨機方法，分配隱蔽，研究者、患者及結(jié)局評價者的盲法，數(shù)據(jù)的不完整，選擇性報告結(jié)局指標、其他可能偏倚[8]。每個選項可評為“低風險”“高風險”“不確定”。所有條目都是“低風險”，整個文獻才評為“低風險”，說明文獻的質(zhì)量高。

1.6統(tǒng)計學分析使用Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。臨床療效、不良反應以及復發(fā)率都是二分類資料，合并效應量采用相對危險度(risk ratio, RR)表示，并給出95%置信區(qū)間(95% CI)，是否存在發(fā)表偏移使用漏斗圖判斷。

2結(jié)果

2.1納入文獻的一般情況共檢索到文獻495篇，按照納入標準進行初篩，納入文獻297篇，全文閱讀后再次排除不符合的文獻后，最終納入12篇文獻[9-20]。12篇文獻的實驗組均為烏梅方加減，對照組為單用西藥，所用西藥分別是柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine,SASP；10個文獻)、慶大霉素片(1個文獻)、苯乙哌啶和硫唑嘌呤(1個文獻)等。除1個研究兩組療程不相同[15]，其他11個研究中兩組均具有相同的療程。所有文獻都報告了臨床療效，2個研究報告了不良反應[12,16]。還有部分文獻報告了中醫(yī)癥狀療效，腸鏡下腸黏膜病變情況，血清腫瘤壞死因子α的變化，腸鏡組織炎癥的改善情況。具體見表1。

2.2文獻偏倚評價納入的全部文獻均采用了隨機分組的方法，都評為“低風險”；其中3個研究列明隨機方法[11,17,19]。1個研究提及盲法[16]，但該文獻沒有報告模擬藥物，不能做到真正的盲法；所有研究均未提及分配隱藏的方法。因此所有文獻的“雙盲”“分配隱蔽”都評為“高風險”。8個研究提及資料的完整性和選擇性報告的結(jié)局指標[9,11,12,14,15,18-20]，9個研究提及其他可能偏倚[10,11,14-20]，評為“低風險”，其余評為“高風險”。最后所有的文獻都評為“高風險”。

2.3臨床療效和復發(fā)率12篇文獻采用臨床療效作為評價指標，具有同質(zhì)性，合并效應量RR=1.17，95% CI為[1.10，1.24],見圖1。進行亞組分析，其中SASP類藥物、其他西藥(包括慶大霉素片、苯乙哌啶等)的合并效應量RR分別為1.17、1.16，都存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2個研究報告了患者復發(fā)的情況，2個研究的復發(fā)率具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=0.75，P=0.39，I2=0%)。兩組的復發(fā)率差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.19；95%CI為[0.08，0.43]；P<0.001)，見圖2。

2.4安全性分析2個研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗χ2=0.94，P=0.33，I2=0%)。兩組不良反應發(fā)生率的差異具有統(tǒng)計學意義(RR=0.22；95% CI為[0.06，0.82]；P<0.05)，見圖3。

敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯差別，所得結(jié)論較為穩(wěn)定、可靠。對納入研究進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示臨床療效的分布基本對稱，基本在區(qū)間范圍之內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3討論

中醫(yī)學認為，UC發(fā)病緣于脾虛，兼之濕熱，病久則寒熱虛實錯雜[21]。烏梅方出自《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》篇，由烏梅、細辛、干姜、黃連、黃柏、人參、川椒、桂枝、附子、當歸組成。烏梅方作為厥陰病的寒熱錯雜證的主方，具有辛開苦降、寒熱并用，補瀉兼施、氣血兩調(diào)的特點，正好針對UC的病機[22]。本研究通過搜索國內(nèi)外常用數(shù)據(jù)庫，對烏梅方加減對比單用西藥的系統(tǒng)評價進行深入和全面的研究。

表1　納入文獻的一般情況

圖1　烏梅方對比單用西藥治療UC的臨床療效的Meta分析結(jié)果

圖2　烏梅方對比單用西藥治療UC的復發(fā)率的Meta分析結(jié)果

圖3　烏梅方對比單用西藥治療UC的不良反應發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

本研究最終納入12個RCTs，結(jié)果表明烏梅方加減治療UC的有效率是單用西藥的1.17倍(RR=1.17)?，F(xiàn)代藥理研究也證實，烏梅方可減輕結(jié)腸損傷，改善大腸炎癥狀，改善患者的免疫功能，且對于黏膜修復的損害和腹瀉、稀便、黏液膿血便、豎毛等臨床癥狀均有較好的改善效果；烏梅方可升高大鼠淋巴細胞β-抑制蛋白2、β2腎上腺素受體的表達水平, 降低大鼠結(jié)腸黏膜中核因子-κB的水平, 起到了對免疫功能的調(diào)節(jié)和對結(jié)腸黏膜的保護作用[9,23-24]。復發(fā)率和不良反應的Meta分析結(jié)果表示，兩組的復發(fā)率和不良反應發(fā)生率差異均存在統(tǒng)計學意義，烏梅方加減治療UC的復發(fā)率是使用西藥的0.19倍，不良反應的發(fā)生率是使用西藥的0.22倍，復發(fā)率相對較小，臨床療效更好，不良反應發(fā)生率相對較小，其安全性更好。

本研究所納入的RCTs存在較多偏倚。所有研究均未提及隱藏分組的方法和意向性分析。只有3個研究說明了隨機方法[11,17,19]，1個研究提及盲法[17]。8個研究提及資料的完整性和選擇性報告的結(jié)局指標，9個研究提及其他可能偏倚。低質(zhì)量的研究嚴重影響結(jié)果的可靠性。今后研究者應該開展大樣本、多中心、雙盲隨機對照試驗，嚴格按照CONSORT的要求進行文獻的報告，確保結(jié)果的準確性。

總之，單用烏梅方加減治療UC有更好的臨床療效，能降低患者的復發(fā)率，且具有良好的安全性，適合臨床的推廣使用。但由于納入文獻的偏倚較多，特別是隱蔽和盲法等方面存在不足，需要高質(zhì)量的大樣本、多中心、雙盲隨機對照試驗的支持。

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Clinical Efficacy of Wumei Prescription versus Western Medicine in Treatment of Ulcerative Colitis: A Meta-analysis

SUNYing-mian1,ZENGSi-jing1,LIUTian-wen2,WUZu-chun3,MOChuan-wei3,XUQian3,WUZhe-li3,CHENXin-lin3

(1.SchoolofChineseMateriaMedica,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China; 2.DepartmentofGastroenterology,GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510120,China; 3.SchoolofBasicMedicalSciences,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,GuangdongGuangzhou510006,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of modified Wumei (Fructus Pruni Mume) Prescription in the treatment of ulcerative colitis. MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) of modified Wumei Prescription versus Western medicine for ulcerative colitis were included. The quality of RCTs was assessed using the Cochrane method. The included RCTs were subjected to meta-analysis to investigate the efficacy (clinical outcome and recurrence rate) and adverse events. ResultsA total of 12 RCTs were included in the analysis. The quality of included RCTs was low due to the deficiency in concealment, blind method, and intentional analysis. Compared with the Western medicine group, the modified Wumei Prescription group had a significantly better clinical outcome (risk ratio RR=1.17, 95% CI: 1.10-1.24, P<0.05). There were significant differences in recurrence rate and the incidence of adverse events between the two groups (RR=0.19 and 0.22, P<0.05). The funnel plots showed no publication bias.ConclusionCompared with Western medicine, modified Wumei Prescription has better clinical efficacy, a lower recurrence rate, and good safety in the treatment of ulcerative colitis. However, the conclusion needs to be supported by high-quality RCTs due to the bias of RCTs included in this meta-analysis.

[Key words]Ulcerative colitis; Wumei Prescription; Meta-analysis

基金項目：國家自然科學基金項目(81403296)；廣州中醫(yī)藥大學“青年英才培養(yǎng)工程”資助項目(QNYC20140101)；廣東省高等學校優(yōu)秀青年教師項目(YQ2015041)

作者簡介：孫英棉(1993-)，女，本科生

通訊作者：陳新林，chenxlsums@126.com

[中圖分類號]R574.62[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.029

(收稿日期：2015-11-13；編輯：姚實林)