匡榮仁，李云鵬，洪　雷，曾小林，徐　燕

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳　518116；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州　510280)

·臨床研究·

穩(wěn)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭患者臨床預(yù)后的影響

匡榮仁1，李云鵬2，洪雷1，曾小林1，徐燕1

(1.深圳市龍崗中心醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 深圳518116；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心內(nèi)科，廣東 廣州510280)

[摘要]目的觀察穩(wěn)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭患者臨床預(yù)后的影響。方法納入接受《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)治療的慢性心力衰竭患者，其中穩(wěn)心顆粒組130例和對(duì)照組134例?；颊唠S訪2年，分別采用卡方檢驗(yàn)及Kaplan-Meier生存分析比較兩組死亡率和累計(jì)生存率。結(jié)果兩組全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；穩(wěn)心顆粒組因心力衰竭惡化死亡率和因心力衰竭惡化再入院率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。穩(wěn)心顆粒組因心力衰竭惡化和因心力衰竭惡化再入院的累計(jì)生存率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組全因累計(jì)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論在基于指南標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用穩(wěn)心顆?？梢燥@著降低心力衰竭惡化相關(guān)的死亡率，但穩(wěn)心顆粒未能顯著減少全因死亡率。

[關(guān)鍵詞]慢性心力衰竭；穩(wěn)心顆粒；臨床預(yù)后；生存分析

慢性心力衰竭是臨床中常見疾病，因其發(fā)病率高、病死率高和治療費(fèi)用高，使其成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在美國(guó)，約570萬(wàn)人被診斷為心力衰竭，并且在2030年前這個(gè)數(shù)字將超過(guò)800萬(wàn)[1]。最新發(fā)表的中國(guó)心血管報(bào)告顯示，目前中國(guó)心力衰竭患病率為0.9%,而且隨著年齡的增長(zhǎng)，心力衰竭患病率顯著上升[2]。目前中國(guó)用于治療慢性心力衰竭常用的藥物有β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)/α受體阻斷劑(alpha receptor blocker, ARB)、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等，其中β受體阻滯劑、ACEI/ARB及醛固酮受體拮抗劑對(duì)改善預(yù)后有益[3]。但盡管使用了目前最佳藥物治療，慢性心力衰竭的預(yù)后還是很差，所以研究新型的治療藥物迫在眉睫。

穩(wěn)心顆粒為臨床常用抗心律失常中成藥，研究[4]證實(shí)其治療心律失常安全有效。近年來(lái)研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，其還具有改善心力衰竭患者血漿腦鈉肽和左室射血分?jǐn)?shù)水平，增加心臟每搏輸出量，降低平均收縮壓及減慢心率等功效。盡管如此，穩(wěn)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭臨床預(yù)后影響的研究鮮見報(bào)道。本研究旨在觀察在《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭患者臨床預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象入選2008年3月至2013年10月于廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院就診的患者。慢性心力衰竭診斷及治療依據(jù)2007年《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；收縮性心力衰竭，射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction， EF)≤45%；過(guò)去1個(gè)月有心力衰竭癥狀；過(guò)去1年內(nèi)因心力衰竭癥狀加重而住院；已經(jīng)使用指南標(biāo)準(zhǔn)化藥物至少1個(gè)月。②排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病；瓣膜性心臟?。唤?個(gè)月的心肌梗死；已經(jīng)安裝了起搏器；惡性腫瘤。本研究符合一般性醫(yī)院倫理學(xué)要求，并且入選患者都簽署了知情同意書。

1.2試驗(yàn)流程根據(jù)指南[7]推薦，所有患者無(wú)禁忌證情況下常規(guī)使用改善預(yù)后藥物如β受體阻滯劑及ACEI/ARB，嚴(yán)重者加用醛固酮受體拮抗劑，為了改善臨床癥狀，可適當(dāng)使用地高辛及其他利尿劑。入選患者按1∶1比例簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組法(電腦生成隨機(jī)數(shù)字)進(jìn)入穩(wěn)心顆粒組和對(duì)照組。穩(wěn)心顆粒(國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950026)為山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司生產(chǎn)，口服，每日3次，每次9.0 g?；颊呷脒x后1個(gè)月由門診或電話隨訪，每個(gè)月隨訪1次，隨訪2年，一直到研究結(jié)束或直至發(fā)生全因死亡。

1.3觀察指標(biāo)主要的終點(diǎn)事件是全因死亡，心力衰竭惡化導(dǎo)致死亡及心力衰竭惡化再入院。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較共納入284例患者，其中12例未堅(jiān)持服藥，8例退出隨訪，最終共264例患者被納入統(tǒng)計(jì)分析，其中穩(wěn)心顆粒組130例，對(duì)照組134例。兩組患者年齡、性別、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血清肌酐(serum creatinine, SCr)、病程、紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)、主要并發(fā)疾病(缺血性心力衰竭、高血壓病、糖尿病)、既往卒中史、用藥情況(β受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內(nèi)酯)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：t=-1.920，P=0.056；性別：χ2=0.487，P=0.485；吸煙：χ2=0.454，P=0.500；BMI：t=1.961，P=0.051；LVEF：t=-0.699，P=0.485；SCr：t=-0.707，P=0.480；病程：t=0.192，P=0.848；NYHA心功能分級(jí)：Z=0.393，P=0.695；缺血性心力衰竭：χ2=1.258，P=0.262；高血壓?。害?=0.037，P=0.848；糖尿病：χ2=0.184，P=0.668；腦卒中史：χ2=0.178，P=0.673；β受體阻滯劑：χ2=2.992，P=0.084；ACEI/ARB：χ2=1.363，P=0.243；螺內(nèi)酯：χ2=0.440，P=0.507)。見表1。

表1　兩組基線資料比較

2.2穩(wěn)心顆粒對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的影響隨訪2年，全因死亡者，穩(wěn)心顆粒組20例(占15.4%)，對(duì)照組24例(占17.9%)，兩組全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.303，P=0.623)。因心力衰竭惡化死亡者，穩(wěn)心顆粒組6例(占4.6%)，對(duì)照組22例(占16.4%)，因心力衰竭惡化死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.21，P=0.017)。因心力衰竭再住院者，穩(wěn)心顆粒組26例(占20.0%)，對(duì)照組46例(占34.3%)，兩組因心力衰竭再入院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.83，P=0.013)。

2.3兩組生存分析結(jié)果比較Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒組因心力衰竭惡化的累計(jì)生存率顯著高于對(duì)照組(Log Rank檢驗(yàn)，χ2=5.560，P=0.018)，見圖1A。穩(wěn)心顆粒組因心力衰竭惡化再入院的累計(jì)生存率顯著高于對(duì)照組(Log Rank檢驗(yàn)，χ2=8.279，P=0.04)，見圖1B。兩組全因累計(jì)生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank檢驗(yàn)，χ2=0.285，P=0.593)，見圖1C。

圖1因心力衰竭惡化(A)、因心力衰竭惡化再入院(B)和全因(C)的Kaplan-Meiers生存曲線

3討論

心力衰竭是由于任何結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，其病因以冠心病居首，其次為高血壓病。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是防止和延緩心肌重構(gòu)，降低心力衰竭的病死率和住院率[3]。中醫(yī)藥在治療心力衰竭方面有一定優(yōu)勢(shì)，其干預(yù)心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化等方面療效肯定，可改善心肌重構(gòu)，同時(shí)可以消除和減輕ACEI/ARB和β受體阻滯劑等藥物的不良反應(yīng)，縮短藥物遞增時(shí)間[8]。本研究提示，在基于《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用穩(wěn)心顆?？梢燥@著降低心力衰竭相關(guān)的病死率及住院率，該效應(yīng)在4個(gè)月內(nèi)便顯現(xiàn)，并貫徹隨訪的全程，療效安全肯定。穩(wěn)心顆粒未能顯著減少全因死亡率，可能原因?yàn)椋罕狙芯恐?，穩(wěn)心顆粒組心源性猝死10例，而對(duì)照組僅2例，這一結(jié)果可能由于對(duì)照組使用β受體阻滯劑比例較高，而β受體阻滯劑本身的電生理效應(yīng)可影響心源性猝死。

慢性心力衰竭中醫(yī)基本證候特征為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)交雜、氣虛血瘀為主，在此基礎(chǔ)上可有陰虛、陽(yáng)虛的轉(zhuǎn)化，可兼見痰飲。穩(wěn)心顆粒由中藥黨參、黃精、三七、琥珀和甘松組成。心脈氣血不足，治當(dāng)重調(diào)脾胃，補(bǔ)益氣血，黨參功同人參，補(bǔ)中益氣，為君藥。黃精補(bǔ)脾氣而潤(rùn)心肺，輔助黨參益氣生血，為臣藥。氣虛血少，血滯留成瘀，虛實(shí)交雜，三七行瘀兼補(bǔ)虛，琥珀活血化瘀兼平肝安神，甘松甘溫開郁而疏理肝脾之氣，三者為佐藥，使君藥補(bǔ)而不滯。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[9]表明，穩(wěn)心顆粒有正性肌力作用，這與兒茶酚胺分泌有關(guān)。有研究[10]表明，穩(wěn)心顆粒可以改善心肌細(xì)胞鈣離子通道重構(gòu)效應(yīng)，有效降低心臟重構(gòu)，減輕左心室肥厚。一項(xiàng)薈萃分析[11]顯示，穩(wěn)心顆粒可以有效地改善心力衰竭患者LVEF及腦鈉肽水平。本研究提示，穩(wěn)心顆?？梢愿纳菩牧λソ呋颊叩呐R床預(yù)后，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

本研究存在一些局限性。本研究納入的研究對(duì)象例數(shù)有限，研究對(duì)象為收縮功能不全患者，老年患者比例偏低，因此，尚不能確定是否能夠?qū)⒎€(wěn)心顆粒的效應(yīng)推廣至整個(gè)慢性心力衰竭人群。另外，本研究結(jié)果是在目前《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下獲得，因此尚無(wú)法推斷單獨(dú)使用穩(wěn)心顆粒治療慢性心力衰竭的效應(yīng)。

總之，在《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，穩(wěn)心顆粒能夠改善慢性心力衰竭患者的臨床預(yù)后，為臨床慢性心力衰竭患者使用穩(wěn)心顆粒提供了有力依據(jù)，但需更多研究加以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics--2015 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation，2015，131(4): e29-322.http://circ.ahajournals.org/content/131/4/e29.long.DOI: 10.1161/CIR.0000000000000152.

[2]陳偉偉,高潤(rùn)霖,劉力生，等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》概要[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2015,30(7): 617-622.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2): 98-122.

[4]何穎,劉瑩,鄒愛英.穩(wěn)心顆粒治療心律失常的Meta分析[J].中草藥，2014,45(15): 2277-2282.

[5]王忠明,王淑萍,王健兵.步長(zhǎng)穩(wěn)心顆粒治療心力衰竭臨床研究[J].山東醫(yī)藥，2010,50(24): 93-94.

[6]胡建華.穩(wěn)心顆粒在慢性心力衰竭患者治療中的價(jià)值探討[J]. 中成藥，2010,32(12):2035-2037.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(12):1076-1095.

[8]張培影,李志剛.中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭的優(yōu)勢(shì)、劣勢(shì)及趨勢(shì)[J].中醫(yī)雜志，2014,55(5): 449-450.

[9]Minoura Y, Panama BK, Nesterenko VV, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome[J]. Heart Rhythm，2013,10(7): 1054-1062.

[10]Chen Y, Li Y, Guo L, et al. Effects of wenxin keli on the action potential and L-type calcium current in rats with transverse aortic constriction-induced heart failure[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2013: 572078. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3844239.DOI:10.1155/2013/572078.

[11]Chen Y, Xiong X, Wang C, et al. The effects of Wenxin keli on left ventricular ejection fraction and brain natriuretic peptide in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2014: 242589.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4020470.DOI:10.1155/2014/242589.

Effect of Wenxin Granule on Clinical Outcome of Patients with Chronic Heart Failure

KUANGRong-ren1,LIYun-peng2,HONGLei1,ZENGXiao-lin1,XUYan1

(1.DepartmentofCardiology,LonggangCentralHospital,GuangdongShenzhen518116,China; 2.DepartmentofCardiology,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity,GuangdongGuangzhou510280,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of Wenxin Granule on the clinical outcome of patients with chronic heart failure. MethodsThe patients with chronic heart failure who were receiving the standard treatment in Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure were enrolled and divided into Wenxin Granule group (130 patients) and control group (134 patients). All the patients were followed up for 2 years, and the chi-square test and Kaplan-Meier method were used to compare mortality rate and cumulative survival rate between the two groups. ResultsThe all-cause mortality showed no significant difference between the two groups (P>0.05); compared with the control group, the Wenxin Granule group had significantly lower mortality rate and readmission rate due to aggravated heart failure (P<0.05). The Wenxin Granule group showed significantly higher cumulative survival rates of patients with aggravated heart failure and patients who were readmitted due to aggravated heart failure than the control group (P<0.05), while the all-cause cumulative survival rate showed no significant difference between the two groups (P>0.05). ConclusionWenxin Granule in addition to the standard treatment can significantly reduce the mortality related to aggravated heart failure, but cannot significantly reduce the all-cause mortality.

[Key words]Chronic heart failure; Wenxin Granule; Clinical outcome; Survival analysis

作者簡(jiǎn)介：匡榮仁(1983-)，男，碩士，主治醫(yī)師

[中圖分類號(hào)]R541.6[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.03.009

(收稿日期：2016-01-14；編輯：姚實(shí)林)