張　平，湯　琳，張　婷，宋常春(.安徽科技學(xué)院　化學(xué)與材料工程學(xué)院，安徽　鳳陽　3300;.皖南醫(yī)學(xué)院　藥學(xué)院，安徽　蕪湖　400)

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N－甲基咪唑合成工藝研究

張平1，湯琳2，張婷1，宋常春1
(1.安徽科技學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，安徽鳳陽233100;
2.皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽蕪湖241002)

摘要:目的:優(yōu)化N－甲基咪唑合成工藝。方法:以乙二醛、甲胺、氨水、多聚甲醛為原料，“一鍋法”合成N－甲基咪唑，對N－甲基咪唑轉(zhuǎn)化率的影響因素－投料順序、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等進行條件優(yōu)化，通過N－甲基咪唑的標(biāo)準(zhǔn)折光率曲線法準(zhǔn)確、快速檢測反應(yīng)過程中N－甲基咪唑含量。所得產(chǎn)品N－甲基咪唑分別用氫譜、碳譜以及氣質(zhì)聯(lián)用GC－MS進行表征。結(jié)果:以當(dāng)量的多聚甲醛、氨水、甲胺、乙二醛的投料順序，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為4小時，N－甲基咪唑的轉(zhuǎn)化率高達98%。通過減壓蒸餾除水，共沸劑環(huán)己烷精制，最后減壓蒸餾得到的產(chǎn)品N－甲基咪唑純度可達到99.5%。結(jié)論:該合成工藝具有產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高，污水處理量少，檢測方法快速高效的優(yōu)點，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞:N－甲基咪唑;一鍋法;折光率

咪唑是一種十分重要的精細(xì)化工的原料和中間體，它有著廣泛的用途［1］。咪唑不僅存在于核糖酸和脫氧核糖核酸中嘌呤氨基酸中，也存在于氨基酸中，同時又是許多農(nóng)藥，酶抑制劑，藥物和精細(xì)化學(xué)品的有效結(jié)構(gòu)成份［2］，所以咪唑及其衍生物一直是研究的熱點。由于咪唑及其衍生物的咪唑環(huán)中含有兩個氮原子，可以做為溫和的電子給予體，所以在過渡金屬有機化學(xué)中咪唑也是最常用的官能團之一［3－4］。

N－甲基咪唑即1－甲基咪唑，主要用作有機合成中間體［5－6］，離子液體［7－8］和樹脂固化劑、粘合劑［9］等，如脫氧核糖核酸的合成和羥乙?；呋瘎┮约坝糜跐沧ⅰ⒄辰Y(jié)和玻璃鋼等領(lǐng)域［10］。因此，優(yōu)化N－甲基咪唑的合成工藝有很好應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義。N－甲基咪唑的制備主要有一步環(huán)合法和咪唑取代法。咪唑取代法分為兩步合成N－甲基咪唑，第一步首先合成咪唑，然后咪唑在堿性條件下與碘甲烷反應(yīng)，生成N－甲基咪唑。咪唑取代法相對于一步環(huán)合法工藝較長，能耗高，污水量大，使用價格較高的碘甲烷，使生產(chǎn)成本偏高。本課題組在一步環(huán)合法的基礎(chǔ)上，用多聚甲醛代替甲醛，優(yōu)化合成N－甲基咪唑的配方、投料順序和反應(yīng)溫度，降低了合成能耗，減少了污染物排放，同時提高了合成N－甲基咪唑的純度和轉(zhuǎn)化效率，為高效合成N－甲基咪唑提供實驗依據(jù)。

1　材料與方法

1.1儀器與試劑

儀器: 2WJA阿貝折射儀(上海光學(xué)儀器一廠)，Agilent 5975C GC－MS氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國安捷倫公司)，Avance 300MHz型核磁共振儀(瑞士Bruker公司)，恒溫磁力攪拌器，分析天平等。

試劑:乙二醛、環(huán)己烷為分析純(AR級)，氨水、甲胺以及多聚甲醛均為化學(xué)純(CP級)，購自國藥集團化學(xué)試劑公司，對照的標(biāo)準(zhǔn)品N－甲基咪唑(純度: 99.9%)購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。1.2 N－甲基咪唑?qū)嶒炘O(shè)計與合成

圖1　N－甲基咪唑的合成路線Fig.1 The synthesis route of N－methy－limidazole1

稱取多聚甲醛12.0 g (0.4 mol)加入到250 mL三口燒瓶中，依次加入25%的氨水30.0 mL(0.4 mol) 和40%的甲胺47.0 mL(0.4 mol)，室溫劇烈攪拌。然后將40%的乙二醛50.0 mL (0.4 mol)通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加到反應(yīng)器中。為防止滴加的過程中溫度劇烈上升，實驗過程中采用水浴控制其反應(yīng)溫度。滴加完后，將其溫度保持在某個溫度反應(yīng)若干小時，然后每反應(yīng)一段時間后取樣測定其折光率，與N－甲基咪唑的標(biāo)準(zhǔn)折光率曲線比較，得出其含量以及轉(zhuǎn)化率。

當(dāng)轉(zhuǎn)化率達到實驗要求后，進行減壓蒸餾，直至基本無水份蒸出，再加入50.0 mL的共沸劑環(huán)己烷精制N－甲基咪唑。先常壓蒸餾至樣品無水帶出時，將環(huán)己烷蒸出，再進行減壓蒸餾，得到無色液體，稱重并計算出其最終產(chǎn)率。

1.3N－甲基咪唑含量的檢測方法

取11支25 mL容量瓶，用含量為99.9的對照品N－甲基咪唑和蒸餾水分別配成0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和99.9%的N－甲基咪唑標(biāo)準(zhǔn)溶液，然后利用阿貝折光率儀測出N－甲基咪唑的折光率，并以N－甲基咪唑的濃度為橫坐標(biāo)，相應(yīng)N－甲基咪唑的折光率為縱坐標(biāo)繪出標(biāo)準(zhǔn)曲線，如圖1所示。N－甲基咪唑標(biāo)準(zhǔn)曲線方程: y =0.16452x +1.33206，其中y為N－甲基咪唑水溶液的折光率，x為N－甲基咪唑的濃度。

圖2　N－甲基咪唑折光率的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.2　 The standard curve of refractive index for N－methylimidazole

2　結(jié)果與分析

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

2.1.1原料優(yōu)化文獻報道“一鍋法”反應(yīng)合成N－甲基咪唑的反應(yīng)過程中［11］，將25%的氨水稀釋至4.4%左右，采用慢慢滴加甲胺和稀釋后的氨水混合物的方法以降低反應(yīng)放熱對合成的影響。但此方法在產(chǎn)品提純時又必須將水減壓蒸出，影響了實驗效率以及增大了能耗和污水處理壓力。為克服此方法的缺陷，本實驗直接用濃氨水，并采用多聚甲醛代替甲醛作原料參與反應(yīng)，因為多聚甲醛在反應(yīng)中可緩慢的釋放甲醛同時吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的熱量，達到了節(jié)能環(huán)保的目的。

2.1.2投料順序?qū)－甲基咪唑轉(zhuǎn)化率的影響為優(yōu)化實驗過程和提高產(chǎn)率，實驗中將多聚甲醛、氨水、甲胺和乙二醛4種原料按照不同的加入順序方式進行反應(yīng)。實驗一將四種原料混合以后再水浴恒溫反應(yīng);實驗二將多聚甲醛和乙二醛混合，然后在水浴恒溫條件下逐滴加入甲胺和氨水的混合液進行反應(yīng);實驗三先加入多聚甲醛，然后在水浴恒溫條件下加入甲胺和氨水，最后慢慢滴加乙二醛。實驗表明采用最后一種實驗投料方式N－甲基咪唑的轉(zhuǎn)化率比較理想，經(jīng)GC－MS以及N－甲基咪唑標(biāo)準(zhǔn)折光率曲線測定其轉(zhuǎn)化率高達98.78%。切不可將氨水和乙二醛混合投料，因為氨水和乙二醛在混合的過程中劇烈放熱，生成醛肟，且溶液迅速變色，產(chǎn)率下降明顯。

2.1.3反應(yīng)溫度對N－甲基咪唑轉(zhuǎn)化率的影響從圖3可以看出，反應(yīng)初期隨著溫度的升高N－甲基咪唑的產(chǎn)率逐漸增大，在60℃時其產(chǎn)率最大為98.78%，而溫度繼續(xù)升高時，其產(chǎn)率又逐步在下降，其主要原因是:在反應(yīng)初期多聚甲醛在反應(yīng)中可緩慢的釋放甲醛同時吸收反應(yīng)過程中產(chǎn)生的熱量，有利于反應(yīng)的進行，當(dāng)多聚甲醛全部分解為甲醛后，升高溫度對反應(yīng)反而不利，所以其最佳反應(yīng)溫度為60℃。由于本反應(yīng)在加入乙二醛的過程中會劇烈放熱，所以乙二醛務(wù)必逐滴加入，在滴加過程中要水浴恒溫并監(jiān)控反應(yīng)液溫度。

圖3　N－甲基咪唑產(chǎn)率與溫度的關(guān)系Fig.3 The Relationship between yield and temperature of N－methylimidazole1－methylimidazole

2.1.4反應(yīng)時間對N－甲基咪唑轉(zhuǎn)化率的影響從圖4可以看出，隨著反應(yīng)時間的增加N－甲基咪唑的產(chǎn)率先逐漸增加，然后又逐漸減小，反應(yīng)時間為4 h時，N－甲基咪唑的轉(zhuǎn)化率最大為98.23%。主要原因是在開始時反應(yīng)沒有完全，當(dāng)反應(yīng)了4 h時，反應(yīng)基本完成。而當(dāng)再次的增加反應(yīng)時間時，由于N－甲基咪唑在空氣中不太穩(wěn)定，導(dǎo)致生成的產(chǎn)物N－甲基咪唑被空氣氧化，在反應(yīng)了4 h以后產(chǎn)物N－甲基咪唑的產(chǎn)率反而降低，所以反應(yīng)的時間4 h為宜。

圖4　N－甲基咪唑轉(zhuǎn)化率與時間的關(guān)系Fig.4 The Relationship between yield and time of N－methy－limidazole

2.2N－甲基咪唑的結(jié)構(gòu)解析

圖5　N－甲基咪唑的氫核磁和碳核磁譜圖Fig.51H and13C NMR of N－methylimidazole1

如圖5所示，本實驗產(chǎn)品N－甲基咪唑通過了1H NMR和13C NMR的表征，并且通過常壓蒸餾法測定了其沸點，通過GC－MS測定了其質(zhì)譜。所測數(shù)據(jù)如下: b.p.196.5℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ: 3.69 (s，3H)，6.88 (s，1H)，7.05 (s，1H)，7.43 (s，1H) ;13C NMR(CDCl3，300 MHz)δ: 33.19，120.03，129.38，137.74; MS: m/z82.1。

2.3GC－MS檢測N－甲基咪唑的純度

合成反應(yīng)結(jié)束后，先減壓蒸餾除水，收率可達到92.0%左右，但由于N－甲基咪唑和水形成共沸物，所以粗產(chǎn)品中N－甲基咪唑的含量最大只能達到97.6%。為了使合成的產(chǎn)品達到氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用(GC－MS)方法需要的純度，本實驗將粗產(chǎn)品經(jīng)過減壓除水后，再加入環(huán)己烷精餾獲得精制的N－甲基咪唑。采用GC－MS方法(檢測條件為40℃保留0 min，以5℃每分鐘升到80℃，保留0 min，以20℃每分鐘升至220℃)檢測到精制的N－甲基咪唑的含量可高達99.5%以上，如圖6所示。

圖6　N－甲基咪唑的GC－MSFig.6 GC－MS of N－methy－limidazole

3　結(jié)論

本文采用乙二醛、氨水、甲胺和多聚甲醛為原料以“一鍋法”制備了N－甲基咪唑，加入順序為多聚甲醛、氨水、甲胺，最后滴加乙二醛，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為4 h，N－甲基咪唑的轉(zhuǎn)化率最高。通過加入共沸劑環(huán)己烷精制得的N－甲基咪唑的純度可達99.5%。在監(jiān)測反應(yīng)歷程中，引入N－甲基咪唑的標(biāo)準(zhǔn)折光率曲線法。此合成工藝具有產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高、節(jié)能環(huán)保、檢測方法簡便、準(zhǔn)確等優(yōu)點，為優(yōu)化合成N－甲基咪唑的工藝條件提供了實驗依據(jù)。

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(責(zé)任編輯:馬世堂)

Research on the Synthetic Technology of N－methylimidazole

ZHANG Ping1，TANG Lin2，ZHANG Ting1，SONG Chang－chun1
(1.College of Chemistry and Material Engineering，Anhui Science and Technology University，F(xiàn)engyang 233100，China;
2.College of Pharmacy，Wannan Medical College，Wuhu 241002，China)

Abstract:Objective: Different influential factors were optimized during the synthetic technology of N－methylimidazole in synthesizing process.Method: N－methy－limidazole was synthesized by a one－pot reaction with using glyoxal，methylamine，ammonia and paraformaldehyde as raw materials.The influential factor including materials adding order，reaction temperature and reaction time on the conversion rate of N－methy－limidazole were optimized.The content of N－methy－limidazole in synthesizing process was also accurately and rapidly detected through the standard curve of refractive index for N－methy－limidazole.The chemical structure of the final product was characterized by 1H and 13C NMR spectroscopy and (GC－MS) mass spectrometry.Result: The results show that the conversion of the reaction is over 98% using the materials adding order of paraformaldehyde，ammonia methylamine and glyoxal，reaction temperature of 60℃and reaction time of 4 h.The water was removed under vacuum and then using cyclohexane as azeotrope，the product was finally obtained with a purity of 99.5%.Conclusion: The synthetic technology has the advantages of high conversion，low sewage treatment，rapid and efficient detection method，which will be suitable for the industrial production.

Key words:N－methy－limidazole; One－pot reaction; Refractive inde

中圖分類號:O621.3

文獻標(biāo)識碼:A

文章編號:1673－8772(2016) 02－0071－05

收稿日期:2015－11－23

基金項目:安徽科技學(xué)院重點建設(shè)學(xué)科(AKZDXK2015A01) ;皖南醫(yī)學(xué)院中青年研究基金項目(WK201516)。

作者簡介:張平(1980－)，男，安徽省蚌埠市人，在讀博士生，實驗師，主要從事有機化合物的合成及工藝研究。